Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Avadomide (CC-122) in combinazione con RCHOP per DLBCL di nuova diagnosi con scarsi fattori di rischio

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

2. Il soggetto ha documentato, istologicamente confermato localmente, CD20+ DLBCL (NAS) precedentemente non trattato e le seguenti istologie; fare riferimento alla classificazione 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Appendice G):

1. DLBCL associato a infiammazione cronica
2. Virus di Epstein-Barr positivo (EBV+) degli anziani

3. DLBCL ricco di cellule T/istiociti 3. Il soggetto è considerato un candidato appropriato (secondo la valutazione dello sperimentatore) per la terapia di induzione con 6 cicli di immunochemioterapia R-CHOP-21.

   4. Il soggetto ha un performance status (PS) di 0-2 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). I soggetti con ECOG PS di 3 possono essere inclusi se la diminuzione di PS è secondaria solo a DLBCL e non a comorbilità.

   5. Il soggetto ha una malattia a basso rischio definita come punteggio dell'indice prognostico internazionale (IPI) ≥ 3 (classificazione ad alto rischio intermedio o alto) e ha un IPI aggiustato per l'età definito come ≤ 60 punteggio IPI aggiustato per l'età di 2 con LDH elevato sono ammissibili.

   6. Il soggetto ha una malattia misurabile all'imaging trasversale mediante tomografia computerizzata (TC) con almeno una lesione misurabile (post-biopsia) ≥ 2,0 cm nella sua dimensione più lunga.

   7. Il soggetto deve essere adeguatamente in grado di completare le valutazioni di screening prima di iniziare il trattamento per DLBCL, a giudizio dello sperimentatore.

   Per i soggetti con malattia bulky, sintomi B, malattia compressiva, bilirubina elevata dovuta a linfoma, adenopatie in rapida progressione o performance status in peggioramento, trattamento pre-fase con prednisone fino a 100 mg/die o equivalente, per un massimo di 10 giorni è consentito prima dell'inizio del periodo di trattamento, a discrezione dello Sperimentatore. Non è richiesto un periodo di sospensione, tuttavia, la tomografia a emissione di positroni di screening (PET), la TC, la biopsia del tumore (se necessaria) e la biopsia del midollo osseo (se necessaria) devono essere completate prima di iniziare i corticosteroidi.

   8. I valori del laboratorio centrale del soggetto devono soddisfare i seguenti requisiti durante lo Screening: Le trasfusioni di emoderivati ​​ei fattori di crescita emopoietici non possono essere utilizzati per soddisfare i criteri di ammissibilità. I campioni di screening non devono essere raccolti entro 14 giorni dopo che il soggetto ha ricevuto una trasfusione di emoderivati ​​o fattori di crescita.

   Se il trattamento deve essere avviato con urgenza e i risultati del laboratorio centrale di screening non sono disponibili, i risultati del laboratorio locale possono essere utilizzati per confermare l'idoneità. In questi casi è necessario consultare il monitor medico Celgene prima di iniziare il trattamento. Lo sperimentatore deve comunque garantire che i campioni per il laboratorio centrale vengano prelevati prima che il prodotto sperimentale venga somministrato e inviato al laboratorio centrale.

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3 (1,5 x 109/L) a meno che non sia secondaria a un esteso coinvolgimento del midollo osseo da linfoma (ossia, ≥ 50%) come dimostrato dalla biopsia unilaterale del midollo osseo eseguita durante lo screening o entro 3 mesi prima della firma dell'ICF. In caso di interessamento esteso documentato del midollo osseo è richiesta una ANC ≥ 1.000 cellule/mm3 (1,0 x 109/L).

   2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L) a meno che non sia secondaria a coinvolgimento esteso del midollo osseo da linfoma (ossia, ≥ 50%) come dimostrato dalla biopsia unilaterale del midollo osseo eseguita durante lo screening o entro 3 mesi prima della firma del contratto ICF. In caso di interessamento esteso documentato del midollo osseo, è richiesta una conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/L).

   3. Aspartato transaminasi sierica (AST/SGOT) o alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN). In caso di coinvolgimento epatico documentato da linfoma, ALT/SGPT e AST/SGOT devono essere ≤ 5,0 x ULN.

   4. Bilirubina totale sierica ≤ 2,0 mg/dL (34 μmol/L). Nel caso della sindrome di Gilbert, o di coinvolgimento epatico o pancreatico documentato da linfoma, la bilirubina totale sierica deve essere ≤ 5,0 mg/dL (86 μmol/L).

   5. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata di ≥ 50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault.

   9. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura specifica dello studio.

   10. Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

   11. Deve essere disponibile tessuto sufficiente da tumore diagnostico/biopsia linfonodale (entro 2 mesi prima della firma dell'ICF) per scopi di ricerca traslazionale o il soggetto è disposto a sottoporsi a biopsia con ago centrale o incisionale/escissionale durante lo screening.

   12. Le donne potenzialmente fertili (FCBP)1 devono:

   1. Accettare di utilizzare contemporaneamente due forme affidabili di contraccezione o di praticare l'astinenza completa (La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.) dal contatto eterosessuale durante i seguenti periodi di tempo relativi a questo studio: 1) per almeno 28 giorni prima di iniziare avadomide (CC -122); 2) durante l'assunzione di avadomide (CC-122); 3) durante le interruzioni della dose; e 4) per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di avadomide (CC-122) come specificato nel Piano di prevenzione e gestione dei rischi della gravidanza (PPRMP)

   2. Avere un risultato negativo confermato per un test di gravidanza su urina (o siero) sotto controllo medico (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) 10-14 giorni prima della prima dose di IP. Anche un secondo test di gravidanza eseguito entro 24 ore prima della prima dose di IP deve essere confermato negativo prima della somministrazione di IP.

      • Se è necessario un trattamento urgente e richiede una finestra di screening più breve, contattare immediatamente il monitor medico

   13. Evitare di concepire per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, o secondo le informazioni prescrittive locali di rituximab o il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP); almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi altro farmaco in studio.

   1. Accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio come indicato nel PPRMP.

   14. I soggetti di sesso maschile devono:

   1. Pratica l'astinenza completa (La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione] e il ritiro non sono metodi contraccettivi accettabili.) o accettare di usare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
   2. Accetta di non donare seme o sperma per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.

   15. Tutti i soggetti devono:

   1. Comprendere che l'avadomide (CC-122) potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno.
   2. Accetta di astenersi dal donare il sangue durante l'assunzione di IP e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione dell'IP.
   3. Accetta di non condividere l'IP con un'altra persona
   4. Ricevere consulenza sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale e accettare i requisiti del Piano di prevenzione e gestione dei rischi della gravidanza (PPRMP)

   16. Il soggetto è in grado di ingoiare pillole.

   Criteri di esclusione:

   1. Il soggetto è sieropositivo o ha un'infezione virale attiva con il virus dell'epatite B (HBV):

   1. Antigene di superficie HBV (HBsAg) positivo
   2. Antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) negativo, anticorpi di superficie dell'HBV (ant i-HBs) positivi e/o anticorpi core dell'HBV (ant i-HBc) positivi e DNA virale rilevabile I soggetti sieropositivi a causa della precedente vaccinazione contro l'HBV sono idonei ( anti-HBs positivi, anti-HBc negativi e HBsAg negativi).

   2. Il soggetto è noto per essere sieropositivo o avere un'infezione attiva con il virus dell'epatite C (HCV).

   3. Il soggetto è noto per essere sieropositivo o avere un'infezione attiva con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   4. Il soggetto ha qualsiasi neuropatia > Grado 1. 5. Il soggetto ha una funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

   1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% come determinato mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
   2. Ramo sinistro completo del fascio o blocco bifascicolare.
   3. Aritmie ventricolari persistenti o clinicamente significative.
   4. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento nello studio.

   5. Valore di troponina-T > 0,4 ​​ng/mL o proteina natriuretica di tipo B (BNP) > 300 pg/mL secondo la valutazione del laboratorio centrale I soggetti con troponina-T al basale > ULN o BNP > 100 pg/mL sono idonei ma devono sottoporsi a una valutazione cardiologica prima dell'arruolamento nello studio per la valutazione di base e l'ottimizzazione della terapia cardioprotettiva.

      Se la troponina-T non viene solitamente testata dal laboratorio locale, la troponina-I può essere utilizzata per confermare che il soggetto soddisfa i criteri di idoneità allo screening. Il campione del laboratorio centrale deve comunque essere raccolto prima della prima dose e inviato al laboratorio centrale. Il valore di cut-off elevato per la troponina I dipenderà dal dosaggio utilizzato nel sito. Se la troponina I al basale > ULN, il soggetto deve sottoporsi a un consulto con un cardiologo prima dell'arruolamento e dell'ottimizzazione della terapia cardioprotettiva.

      In caso di discrepanza tra il test della troponina-I e quello della troponina-T, verrà ripetuto il test della troponina-T.

   6. Il soggetto ha confermato il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del DLBCL. I soggetti a rischio di coinvolgimento del sistema nervoso centrale secondo la valutazione dello sperimentatore devono ricevere la profilassi. Per i soggetti a rischio, o con qualsiasi sintomo neurologico, è richiesto il test per il coinvolgimento del SNC allo Screening.
   7. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
   8. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
   9. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.