Studie bezpečnosti a účinnosti Avadomidu (CC-122) v kombinaci s RCHOP pro nově diagnostikované DLBCL se špatnými rizikovými faktory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

2. Subjekt má zdokumentované, histologicky lokálně potvrzené, dříve neléčené CD20+ DLBCL (NOS) a následující histologické nálezy; viz klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 (příloha G):

1. DLBCL spojené s chronickým zánětem
2. Pozitivní virus Epstein-Barrové (EBV+) u starších osob

3. DLBCL bohatý na T-buňky/histiocyty 3. Subjekt je považován za vhodného kandidáta (podle hodnocení zkoušejícího) pro indukční terapii s 6 cykly imunochemoterapie R-CHOP-21.

   4. Subjekt má výkonnostní stav (PS) 0-2 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Subjekty s ECOG PS 3 mohou být zahrnuty, pokud je snížení PS sekundární pouze k DLBCL, a ne k komorbiditám.

   5. Subjekt má onemocnění s nízkým rizikem definované jako skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI) ≥ 3 (klasifikace vysokého středního nebo vysokého rizika) a má IPI přizpůsobené věku definované jako ≤ 60 IPI skóre přizpůsobené věku 2 se zvýšeným LDH jsou způsobilé.

   6. Subjekt má měřitelné onemocnění na zobrazení příčného řezu pomocí počítačové tomografie (CT) s alespoň jednou (postbiopsií) měřitelnou lézí ≥ 2,0 cm v jejím nejdelším rozměru.

   7. Subjekt musí být podle úsudku zkoušejícího schopen řádně dokončit screeningová hodnocení před zahájením léčby DLBCL.

   Pro subjekty s objemným onemocněním, B-symptomy, kompresivním onemocněním, zvýšeným bilirubinem v důsledku lymfomu, rychle progredujícími adenopatiemi nebo zhoršujícím se výkonnostním stavem, předfázová léčba až 100 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu po dobu maximálně 10 dnů je povoleno před zahájením léčebného období podle uvážení zkoušejícího. Vymývací období není vyžadováno, nicméně před zahájením podávání kortikosteroidů by měla být dokončena Screeningová pozitronová emisní tomografie (PET), CT, biopsie nádoru (je-li potřeba) a biopsie kostní dřeně (je-li potřeba).

   8. Centrální laboratorní hodnoty subjektu musí během screeningu splňovat následující požadavky: Ke splnění kritérií způsobilosti nelze použít transfuze krevních produktů a hematopoetické růstové faktory. Screeningové vzorky by se neměly odebírat do 14 dnů poté, co subjekt obdrží transfuzi krevního produktu nebo růstové faktory.

   Pokud je třeba naléhavě zahájit léčbu a nejsou k dispozici výsledky screeningu centrálních laboratoří, lze k potvrzení způsobilosti použít výsledky místní laboratoře. V těchto případech je nutné před zahájením léčby konzultovat lékařský monitor Celgene. Zkoušející musí stále zajistit, aby byly odebrány vzorky pro centrální laboratoř před podáním hodnoceného přípravku a odesláním do centrální laboratoře.

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3 (1,5 x 109/l), pokud není sekundární k rozsáhlému postižení kostní dřeně lymfomem (tj. ≥ 50 %), jak prokázala jednostranná biopsie jádra kostní dřeně provedená během screeningu nebo do 3 měsíce před podpisem ICF. V případě zdokumentovaného rozsáhlého postižení kostní dřeně je vyžadován ANC ≥ 1 000 buněk/mm3 (1,0 x 109/l).

   2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l), pokud není sekundární k rozsáhlému postižení kostní dřeně lymfomem (tj. ≥ 50 %), jak prokázala jednostranná biopsie jádra kostní dřeně provedená během screeningu nebo do 3 měsíců před podpisem ICF. V případě zdokumentovaného rozsáhlého postižení kostní dřeně je vyžadován počet krevních destiček ≥ 75 000/ mm3 (75 x 109/l).

   3. Sérová aspartáttransamináza (AST/SGOT) nebo alanintransamináza (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN). V případě zdokumentovaného postižení jater lymfomem musí být ALT/SGPT a AST/SGOT ≤ 5,0 x ULN.

   4. Celkový bilirubin v séru ≤ 2,0 mg/dl (34 μmol/L). V případě Gilbertova syndromu nebo dokumentovaného postižení jater nebo pankreatu lymfomem musí být celkový bilirubin v séru ≤ 5,0 mg/dl (86 μmol/l).

   5. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

   9. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů specifických pro studii.

   10. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

   11. Pro účely translačního výzkumu musí být k dispozici dostatek tkáně z diagnostické biopsie nádoru/lymfatické uzliny (do 2 měsíců před podpisem ICF), jinak je subjekt ochoten podstoupit biopsii jádrovou jehlou nebo incizní/excizní biopsii během screeningu.

   12. Ženy ve fertilním věku (FCBP)1 musí:

   1. Souhlaste s tím, že budete používat dvě spolehlivé formy antikoncepce současně nebo že budete praktikovat úplnou abstinenci (Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.) od heterosexuálního kontaktu během následujících časových období souvisejících s touto studií: 1) alespoň 28 dní před zahájením léčby avadomidem (CC -122); 2) při užívání avadomidu (CC-122); 3) během přerušení dávkování; a 4) po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce avadomidu (CC-122), jak je uvedeno v Plánu prevence a řízení rizik těhotenství (PPRMP)

   2. Nechte si potvrdit negativní výsledek těhotenského testu moči (nebo séra) pod lékařským dohledem (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) 10-14 dní před první dávkou IP. Druhý těhotenský test provedený během 24 hodin před první dávkou IP musí být také potvrzen jako negativní před aplikací IP.

      • Pokud je nutná naléhavá léčba a vyžaduje kratší okno screeningu, okamžitě kontaktujte lékaře

   13. Vyhněte se početí po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo podle místních informací pro předepisování rituximabu nebo Souhrnu údajů o přípravku (SmPC); alespoň 28 dní po poslední dávce jakéhokoli jiného studovaného léku.

   1. Souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy v průběhu studie, jak je uvedeno v PPRMP.

   14. Muži musí:

   1. Praktizujte úplnou abstinenci (Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.) nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce rituximabu.
   2. Souhlaste s tím, že nebudete darovat sperma nebo sperma po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce rituximabu.

   15. Všechny předměty musí:

   1. Pochopte, že avadomid (CC-122) může mít potenciální teratogenní riziko.
   2. Souhlaste s tím, že se zdržíte darování krve během užívání IP a po dobu alespoň 28 dnů po ukončení IP.
   3. Souhlaste, že nebudete sdílet IP s jinou osobou
   4. Být informován o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu a souhlasit s požadavky Plánu prevence a řízení rizik těhotenství (PPRMP)

   16. Subjekt je schopen polykat pilulky.

   Kritéria vyloučení:

   1. Subjekt je séropozitivní nebo má aktivní virovou infekci virem hepatitidy B (HBV):

   1. HBV povrchový antigen (HBsAg) pozitivní
   2. HBV povrchový antigen (HBsAg) negativní, HBV povrchová protilátka ibody (ant i-HBs) pozitivní a/nebo HBV jádrová protilátka (ant i-HBc) pozitivní a detekovatelná virová DNA Subjekty, které jsou séropozitivní z důvodu předchozího očkování proti HBV, jsou způsobilé ( anti-HBs pozitivní, anti-HBc negativní a HBsAg negativní).

   2. Je známo, že subjekt je séropozitivní nebo má aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV).

   3. Je známo, že subjekt je séropozitivní nebo má aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV).

   4. Subjekt má jakoukoli neuropatii > 1. stupně. 5. Subjekt má zhoršenou srdeční funkci nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně kteréhokoli z následujících:

   1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak bylo stanoveno skenováním s více hradly (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
   2. Kompletní levá raménka nebo bifascikulární blok.
   3. Přetrvávající nebo klinicky významné ventrikulární arytmie.
   4. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením léčby ve studii.

   5. Hodnota troponinu-T > 0,4 ​​ng/ml nebo natriuretického proteinu typu B (BNP) > 300 pg/ml podle centrálního laboratorního hodnocení Subjekty s výchozí hodnotou troponinu-T > ULN nebo BNP > 100 pg/ml jsou způsobilé, ale musí podstoupit vyšetření kardiologem před zařazením do studie pro základní hodnocení a optimalizaci kardioprotektivní terapie.

      Pokud troponin-T není obvykle testován v místní laboratoři, lze troponin-I použít k potvrzení, že subjekt splňuje kritéria způsobilosti pro screening. Centrální laboratorní vzorek musí být stále odebrán před první dávkou a odeslán do centrální laboratoře. Zvýšená mezní hodnota pro troponin I bude záviset na testu použitém na místě. Pokud výchozí hodnota troponinu I >ULN, musí mít subjekt před zařazením a optimalizací kardioprotektivní terapie konzultaci s kardiologem.

      V případě nesrovnalostí mezi testem troponinu-I a troponinu-T se test troponinu-T zopakuje.

   6. Subjekt potvrdil postižení centrálního nervového systému (CNS) DLBCL. Subjekty s rizikem postižení CNS podle hodnocení zkoušejícího musí dostat profylaxi. U rizikových subjektů nebo s jakýmikoli neurologickými příznaky je při screeningu vyžadováno testování na postižení CNS.
   7. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
   8. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
   9. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.