Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Avadomid (CC-122) in Kombination mit RCHOP bei neu diagnostiziertem DLBCL mit schlechten Risikofaktoren

Einschlusskriterien:

1. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt.

2. Das Subjekt hat dokumentierte, histologisch lokal bestätigte, zuvor unbehandelte CD20 + DLBCL (NOS) und die folgenden Histologien; siehe Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 (Anhang G):

1. DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung
2. Epstein-Barr-Virus-positiv (EBV+) bei älteren Menschen

3. T-Zell-/Histiozyten-reiches DLBCL 3. Das Subjekt gilt als geeigneter Kandidat (gemäß Beurteilung des Prüfarztes) für eine Induktionstherapie mit 6 Zyklen R-CHOP-21-Immunchemotherapie.

   4. Der Proband hat einen Leistungsstatus (PS) von 0-2 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Patienten mit einem ECOG-PS von 3 können eingeschlossen werden, wenn der verringerte PS nur sekundär auf DLBCL und nicht auf Komorbiditäten zurückzuführen ist.

   5. Das Subjekt hat eine Krankheit mit geringem Risiko, definiert als International Prognostic Index (IPI) Score ≥ 3 (Hoch-Intermediate- oder High-Risk-Klassifizierung) und hat einen altersangepassten IPI, definiert als ≤ 60 altersangepasster IPI-Score von 2 mit erhöhtem LDH förderfähig sind.

   6. Das Subjekt hat eine messbare Krankheit bei Querschnittsbildgebung durch Computertomographie (CT) mit mindestens einer (nach der Biopsie) messbaren Läsion ≥ 2,0 cm in seiner längsten Abmessung.

   7. Der Proband muss nach Einschätzung des Ermittlers in der Lage sein, Screening-Bewertungen vor Beginn der Behandlung für DLBCL zu absolvieren.

   Für Patienten mit massiver Erkrankung, B-Symptomen, Kompressionserkrankung, erhöhtem Bilirubin aufgrund eines Lymphoms, schnell fortschreitenden Adenopathien oder sich verschlechterndem Leistungsstatus: Präphasenbehandlung mit bis zu 100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für maximal 10 Tage ist nach Ermessen des Prüfarztes vor Beginn des Behandlungszeitraums zulässig. Eine Auswaschphase ist nicht erforderlich, jedoch sollten das Screening mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET), CT, Tumorbiopsie (falls erforderlich) und Knochenmarksbiopsie (falls erforderlich) abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen wird.

   8. Die zentralen Laborwerte des Probanden müssen während des Screenings die folgenden Anforderungen erfüllen: Blutprodukttransfusionen und hämatopoetische Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um die Eignungskriterien zu erfüllen. Screening-Proben sollten nicht innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt einer Blutprodukttransfusion oder Wachstumsfaktoren entnommen werden.

   Wenn die Behandlung dringend begonnen werden muss und keine Screening-Zentrallaborergebnisse verfügbar sind, können lokale Laborergebnisse verwendet werden, um die Eignung zu bestätigen. In diesen Fällen muss vor Beginn der Behandlung der medizinische Monitor von Celgene konsultiert werden. Der Prüfer muss dennoch sicherstellen, dass Proben für das Zentrallabor entnommen werden, bevor das Prüfpräparat verabreicht und an das Zentrallabor gesendet wird.

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3 (1,5 x 109/l), sofern nicht sekundär zu einer ausgedehnten Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom (d. h. ≥ 50 %), wie durch eine einseitige Knochenmarkstanzbiopsie nachgewiesen, die während des Screenings oder innerhalb von 3 durchgeführt wurde Monate vor der Unterzeichnung des ICF. Bei dokumentiertem ausgedehntem Knochenmarkbefall ist eine ANC ≥ 1.000 Zellen/mm3 (1,0 x 109/l) erforderlich.

   2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l), es sei denn, es handelt sich um eine Folge einer ausgedehnten Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom (d. h. ≥ 50 %), wie durch eine einseitige Knochenmarkstanzbiopsie nachgewiesen wurde, die während des Screenings oder innerhalb von 3 Monaten vor der Unterzeichnung durchgeführt wurde ICF. Bei nachgewiesener ausgedehnter Knochenmarkbeteiligung ist eine Thrombozytenzahl von ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/l) erforderlich.

   3. Serum-Aspartat-Transaminase (AST/SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Im Falle einer dokumentierten Leberbeteiligung durch ein Lymphom müssen ALT/SGPT und AST/SGOT ≤ 5,0 x ULN sein.

   4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,0 mg/dL (34 μmol/L). Im Falle des Gilbert-Syndroms oder einer dokumentierten Leber- oder Pankreasbeteiligung durch ein Lymphom muss das Gesamtbilirubin im Serum ≤ 5,0 mg/dl (86 μmol/l) sein.

   5. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.

   9. Der Proband muss eine Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienspezifische Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.

   10. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

   11. Ausreichend Gewebe aus einer diagnostischen Tumor-/Lymphknotenbiopsie (innerhalb von 2 Monaten vor der ICF-Unterschrift) muss für translationale Forschungszwecke verfügbar sein oder der Proband ist bereit, sich während des Screenings einer Kernnadel- oder Inzisions-/Exzisionsbiopsie zu unterziehen.

   12. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)1 müssen:

   1. Stimmen Sie zu, zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig zu verwenden oder eine vollständige Abstinenz zu praktizieren (Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Testperson übereinstimmt. Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale oder Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.) von heterosexuellem Kontakt während der folgenden Zeiträume im Zusammenhang mit dieser Studie: 1) für mindestens 28 Tage vor Beginn von Avadomid (CC -122); 2) während der Einnahme von Avadomid (CC-122); 3) während Einnahmeunterbrechungen; und 4) für mindestens 28 Tage nach der letzten Avadomid-Dosis (CC-122), wie im Schwangerschaftsverhütungs- und Risikomanagementplan (PPRMP) festgelegt.

   2. Lassen Sie sich 10-14 Tage vor der ersten IP-Dosis ein negatives Ergebnis für einen medizinisch überwachten Urin- (oder Serum-)Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) bestätigen. Ein zweiter Schwangerschaftstest, der innerhalb von 24 Stunden vor der ersten IP-Dosis durchgeführt wird, muss vor der IP-Verabreichung ebenfalls als negativ bestätigt werden.

      • Wenn eine dringende Behandlung erforderlich ist und ein kürzeres Screening-Fenster erforderlich ist, wenden Sie sich bitte sofort an den medizinischen Monitor

   13. Vermeiden Sie eine Empfängnis für mindestens 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis oder gemäß den örtlichen Rituximab-Verschreibungsinformationen oder der Fachinformation (SmPC); mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis eines anderen Studienmedikaments.

   1. Zustimmung zu fortlaufenden Schwangerschaftstests während des Studienverlaufs, wie im PPRMP beschrieben.

   14. Männliche Probanden müssen:

   1. Praktizieren Sie vollständige Abstinenz (Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale oder postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.) oder stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis zu von Rituximab.
   2. Stimmen Sie zu, für mindestens 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis keinen Samen oder Sperma zu spenden.

   15. Alle Fächer müssen:

   1. Verstehen Sie, dass Avadomid (CC-122) ein potenzielles teratogenes Risiko haben könnte.
   2. Stimmen Sie zu, während der Einnahme von IP und für mindestens 28 Tage nach Absetzen von IP auf Blutspenden zu verzichten.
   3. Stimmen Sie zu, IP nicht mit einer anderen Person zu teilen
   4. Lassen Sie sich über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition beraten und stimmen Sie den Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungs- und Risikomanagementplans (PPRMP) zu

   16. Das Subjekt kann Tabletten schlucken.

   Ausschlusskriterien:

   1. Das Subjekt ist seropositiv für oder hat eine aktive Virusinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV):

   1. HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv
   2. HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ, HBV-Oberflächenantikörper (ant i-HBs) positiv und/oder HBV-Core-Antikörper (ant i-HBc) positiv und nachweisbare virale DNA Patienten, die aufgrund einer früheren HBV-Impfung seropositiv sind, sind geeignet ( Anti-HBs-positiv, Anti-HBc-negativ und HBsAg-negativ).

   2. Das Subjekt ist bekanntermaßen seropositiv für oder hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

   3. Das Subjekt ist bekanntermaßen seropositiv für oder hat eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

   4. Das Subjekt hat eine Neuropathie > Grad 1. 5. Das Subjekt hat eine eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
   2. Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block.
   3. Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien.
   4. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Behandlung in der Studie.

   5. Troponin-T-Wert > 0,4 ​​ng/ml oder B-Typ natriuretisches Protein (BNP) > 300 pg/ml durch zentrale Laborbeurteilung Probanden mit einem Troponin-T-Ausgangswert > ULN oder BNP > 100 pg/ml sind berechtigt, müssen sich aber einer kardiologischen Untersuchung unterziehen vor der Aufnahme in die Studie zur Ausgangsbeurteilung und Optimierung der kardioprotektiven Therapie.

      Wenn Troponin-T normalerweise nicht von einem örtlichen Labor getestet wird, kann Troponin-I verwendet werden, um zu bestätigen, dass der Patient die Eignungskriterien für das Screening erfüllt. Die Zentrallaborprobe muss dennoch vor der ersten Dosis entnommen und an das Zentrallabor gesendet werden. Der erhöhte Cut-off-Wert für Troponin I hängt von dem am Standort verwendeten Assay ab. Wenn der Troponin-I-Ausgangswert > ULN ist, muss der Proband vor Aufnahme und Optimierung der kardioprotektiven Therapie eine kardiologische Beratung erhalten.

      Im Falle einer Diskrepanz zwischen Troponin-I- und Troponin-T-Test wird der Troponin-T-Test wiederholt.

   6. Das Subjekt hat eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch DLBCL bestätigt. Probanden mit einem Risiko für eine ZNS-Beteiligung gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt müssen eine Prophylaxe erhalten. Bei Risikopersonen oder Personen mit neurologischen Symptomen ist beim Screening ein Test auf ZNS-Beteiligung erforderlich.
   7. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
   8. Der Proband hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
   9. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.