Ulixertinib nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati, linfoma non-Hodgkin o disturbi istiocitici con mutazioni della via MAPK (uno studio di trattamento pediatrico MATCH)

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve essere arruolato in APEC1621SC e deve essere stato assegnato un trattamento a MATCH a APEC1621J in base alla presenza di una mutazione attivabile.
• I pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,54 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio.

• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente al momento dell'arruolamento nello studio. Sono ammissibili i pazienti con neuroblastoma che non hanno una malattia misurabile ma hanno una malattia valutabile da metaiodobenzilguanidina (MIBG)+. La malattia misurabile nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) è definita come tumore misurabile in due diametri perpendicolari alla risonanza magnetica (MRI) e visibile su più di una fetta.

  • Nota: quanto segue non si qualifica come malattia misurabile:

    • Raccolte di fluidi maligni (ad esempio, ascite, versamenti pleurici)
    • Infiltrazione del midollo osseo ad eccezione di quella rilevata dalla scansione MIBG per il neuroblastoma
    • Lesioni rilevate solo da studi di medicina nucleare (ad es. scansioni di ossa, gallio o tomografia a emissione di positroni [PET]) ad eccezione di quanto indicato per il neuroblastoma
    • Marcatori tumorali elevati nel plasma o nel liquido cerebrospinale (CSF)
    • Lesioni precedentemente irradiate che non hanno dimostrato una chiara progressione dopo la radiazione
    • Lesioni leptomeningee che non soddisfano i requisiti di misurazione per i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni. Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad es. criteri dell'emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente.

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi.

    • >= 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o ANC): >= 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente.
  • Anticorpi: >= 21 giorni devono essere trascorsi dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere recuperata al grado =< 1.
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi.
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per i fattori di crescita che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il coordinatore della ricerca assegnato allo studio.
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici).

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa DLI o infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 42 giorni.
  • Terapia cellulare: >= 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.).

  • Radioterapia (XRT)/irradiazione esterna del fascio compresi i protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali di metastasi cerebrali (BM).

    • Nota: le radiazioni non possono essere erogate al sito o ai siti tumorali "malattia misurabile" utilizzati per seguire la risposta al trattamento subprotocollo.
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131I-MIBG): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica.
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a BVD-523FB (ulixertinib) o ad altri inibitori di ERK.
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/mm^3 (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine). Questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica.
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2, o (entro 7 giorni prima dell'iscrizione).

• Una creatinina sierica basata su età/sesso (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).

  • Età da 1 a < 2 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 0,6, femmine 0,6
  • Età da 2 a < 6 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 0,8, femmine 0,8
  • Età da 6 a < 10 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1, femmine 1
  • Età da 10 a < 13 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1,2, femmine 1,2
  • Età da 13 a < 16 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1,5, femmine 1,4
  • Età >= 16 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1,7, femmine 1,4
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = <1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Transaminasi sierica del glutammato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 135 U/L. (Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.) (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Albumina sierica >= 2 g/dL (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Frazione di eiezione >= 50% mediante studio radionuclide gated (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Intervallo QTc =<480 millisecondi (entro 7 giorni prima dell'arruolamento).
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intatte.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Maschi o femmine con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di BVD-523FB (ulixertinib).
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
• I pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4 non sono idonei. Forti induttori o inibitori del CYP3A4 devono essere evitati da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. Nota: sono consentiti farmaci antiepilettici che inducono il CYP3A4 e desametasone per tumori o metastasi del SNC, a dosi stabili.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti induttori o inibitori di CYP1A2 e CYP2D6 non sono idonei. Forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina, zafirlukast) devono essere evitati da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. Anche i forti inibitori del CYP2D6 (ad esempio bupropione, paroxetina, fluoxetina, chinidina, terbinafina) devono essere evitati da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio.
• I pazienti con condizioni oftalmologiche significative note (glaucoma non controllato, anamnesi di occlusione della vena retinica o distacco di retina, esclusi i pazienti con reperti di lunga data secondari a condizioni esistenti) non sono ammissibili.
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei.
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.