Studio di fase 1 su HLX10, un anticorpo monoclonale mirato alla morte programmata-1 (PD-1) in pazienti con tumori solidi avanzati

La mancanza di controllo immunologico è attualmente riconosciuta come una delle caratteristiche del cancro. Il concetto di immunoediting del cancro è stato proposto come meccanismo attraverso il quale i tumori sfuggono al controllo. Il concetto prevede tre fasi: eliminazione (eradicazione delle cellule tumorali), equilibrio (quando si verifica la modifica delle cellule tumorali sopravvissute) e fuga (quando le cellule tumorali alterate avanzano attraverso lo scudo della risposta immunitaria attivata).

Quando il TCR di una cellula T riconosce gli antigeni espressi nel contesto dell'MHC, il checkpoint immunitario modula la segnalazione: molecole costimolatorie come CD28 sulle cellule T migliorano il segnale, mentre le molecole co-inibitorie lo sopprimono. Ricerche recenti hanno implicato l'espressione di checkpoint immunoinibitori come l'antigene CTL 4 (CTLA-4) e la proteina di morte programmata 1 (PD-1) come potenziali mediatori delle fasi di equilibrio e di fuga dell'immunoediting del cancro descritte sopra. Queste molecole sono espresse su cellule T attivate, ma quando si legano ai ligandi su cellule presentanti l'antigene (legame CTLA-4 a CD80/CD86) o cellule tumorali (legame PD-1 a PD-L1), tendono a spegnersi la risposta antitumorale. Gli sforzi per utilizzare gli anticorpi per mirare e bloccare queste interazioni immuno-inibitorie hanno inaugurato una nuova era dell'immunoterapia.

I tumori mostrano un'ampia varietà di antigeni che possono essere potenzialmente sfruttati sfruttando la risposta immunitaria adattativa. La risposta delle cellule T a questi antigeni può essere disregolata dalle cellule tumorali che cercano di eludere il rilevamento immunologico e la distruzione dirottando le vie di segnalazione del checkpoint immunitario omeostatico fisiologico. Oltre a una varietà di meccanismi che possono creare un microambiente immunosoppressivo (ad es. secrezione di citochine inibitorie, presenza di cellule T regolatorie), molti tipi di tumore esprimono anche PD-L1.

Nivolumab e pembrolizumab sono i due anticorpi monoclonali anti-PD1 attualmente approvati per tumori multipli. L'applicazione di nivolumab o pembrolizumab da soli o in combinazione con la chemioterapia ha cambiato completamente la gestione del cancro.

HLX10 è un nuovo anticorpo monoclonale mirato a PD1 su cellule T, sviluppato dalla tecnologia dell'ibridoma murino. Studi in vitro hanno dimostrato l'inibizione della crescita di più linee cellulari tumorali e hanno dimostrato l'inibizione della crescita dei tumori in studi xenogenici murini.

Studi non clinici con dosi fino a 50 mg/kg di HLX10 alla settimana nelle scimmie cynomolgus per 13 settimane hanno mostrato una buona tollerabilità senza evidenti tossicità (fare riferimento alla brochure del ricercatore). HLX10 mostra reattività crociata sia con la scimmia che con la PD1 umana, ma non si lega alla PD1 del roditore.

Sulla base degli studi di farmacologia e degli studi di farmacocinetica e tossicocinetica nelle scimmie cynomolgus, questo studio è uno studio di fase 1 per affrontare la sicurezza e la tollerabilità di HLX10 in pazienti con cancro metastatico o ricorrente.

HLX10 non è stato ancora testato sull'uomo. Pertanto, i ricercatori propongono questo primo studio di fase 1 sull'uomo. In questo studio, i ricercatori intendono indagare sulla sicurezza e sulla tollerabilità di HLX10 negli esseri umani e sperare di identificare la dose massima tollerata (MTD) e determinare la dose raccomandata di fase 2 in studi futuri. Allo stesso tempo, i ricercatori vorrebbero ottenere informazioni sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di questo farmaco e sulla sua potenziale immunogenicità.

Per ridurre al minimo il rischio di pazienti che si offrono volontari per ricevere questo farmaco sperimentale, i ricercatori sceglieranno 0,1 mg/kg come dose iniziale iniziale. La selezione della dose iniziale si basa sullo studio tossicologico a dose ripetuta sulla scimmia, a 1/166 della dose equivalente umana del livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) negli studi sul cynomolgus.

Per studiare la dose richiesta per raggiungere l'effetto massimo, i ricercatori propongono una sequenza di aumento della dose. Lo scopo dell'aumento della dose è ottenere la farmacocinetica e la farmacodinamica di HLX10 a diversi livelli di dose e indagare sulla sua relazione con le reazioni avverse. Gli investigatori intendono anche identificare l'MTD. Le informazioni dall'escalation della dose sono fondamentali per determinare la dose ottimale in studi futuri e potenziali indicazioni per HLX10.