Phase-1-Studie zu HLX10, einem monoklonalen Antikörper, der auf Programmed Death-1 (PD-1) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren abzielt

Das Fehlen einer immunologischen Kontrolle wird derzeit als eines der Kennzeichen von Krebs anerkannt. Das Cancer Immunediting-Konzept wurde als ein Mechanismus vorgeschlagen, durch den Tumore der Kontrolle entgehen. Das Konzept umfasst drei Phasen: Eliminierung (Eradikation der Tumorzellen), Gleichgewicht (wenn überlebende Tumorzellen bearbeitet werden) und Flucht (wenn die veränderten Tumorzellen den Schutzschild der aktivierten Immunantwort passieren).

Wenn der TCR einer T-Zelle Antigene erkennt, die im Kontext des MHC exprimiert werden, moduliert der Immun-Checkpoint die Signalübertragung: Co-stimulierende Moleküle wie CD28 auf T-Zellen verstärken das Signal, während co-inhibitorische Moleküle es unterdrücken. Jüngste Forschungen haben die Expression von immunhemmenden Checkpoints wie CTL-Antigen 4 (CTLA-4) und Programmed Death Protein 1 (PD-1) als potenzielle Mediatoren der oben beschriebenen Gleichgewichts- und Escape-Phasen der Krebs-Immuneditierung impliziert. Diese Moleküle werden auf aktivierten T-Zellen exprimiert, aber wenn sie an Liganden entweder auf Antigen-präsentierenden Zellen (Bindung von CTLA-4 an CD80/CD86) oder Tumorzellen (Bindung von PD-1 an PD-L1) binden, neigen sie dazu, herunterzufahren die Anti-Tumor-Reaktion. Bemühungen, Antikörper zu verwenden, um diese immunhemmenden Wechselwirkungen anzuvisieren und zu blockieren, haben eine neue Ära der Immuntherapie eingeläutet.

Tumore weisen eine Vielzahl von Antigenen auf, die möglicherweise durch Nutzung der adaptiven Immunantwort ausgenutzt werden können. Die T-Zell-Antwort auf diese Antigene kann durch Tumorzellen fehlreguliert werden, die versuchen, der immunologischen Erkennung und Zerstörung zu entgehen, indem sie physiologische homöostatische Immun-Checkpoint-Signalwege kapern. Neben einer Vielzahl von Mechanismen, die eine immunsuppressive Mikroumgebung schaffen können (z. Sekretion von inhibitorischen Zytokinen, Anwesenheit von regulatorischen T-Zellen), viele Tumorarten exprimieren auch PD-L1.

Nivolumab und Pembrolizumab sind die beiden monoklonalen Anti-PD1-Antikörper, die derzeit für mehrere Krebsarten zugelassen sind. Die Anwendung von Nivolumab oder Pembrolizumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie hat das Krebsmanagement grundlegend verändert.

HLX10 ist ein neuer monoklonaler Antikörper, der auf PD1 auf T-Zellen abzielt und aus der Maus-Hybridom-Technologie entwickelt wurde. In-vitro-Studien haben die Wachstumshemmung mehrerer Krebszelllinien und die Wachstumshemmung von Tumoren in murinen xenogenen Studien gezeigt.

Nichtklinische Studien mit einer wöchentlichen Dosierung von bis zu 50 mg/kg HLX10 an Cynomolgus-Affen über 13 Wochen haben eine gute Verträglichkeit ohne offensichtliche Toxizität gezeigt (siehe Prüferbroschüre). HLX10 zeigt Kreuzreaktivität sowohl mit Affen- als auch mit menschlichem PD1, bindet jedoch kein Nagetier-PD1.

Basierend auf pharmakologischen Studien und pharmakokinetischen und toxikokinetischen Studien an Cynomolgus-Affen ist diese Studie eine Phase-1-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von HLX10 bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem Krebs.

HLX10 wurde noch nicht am Menschen getestet. Daher schlagen die Forscher diese erste Phase-1-Studie am Menschen vor. In dieser Studie beabsichtigen die Forscher, die Sicherheit und Verträglichkeit von HLX10 beim Menschen zu untersuchen und hoffen, die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu ermitteln und die empfohlene Phase-2-Dosis in zukünftigen Studien zu bestimmen. Gleichzeitig möchten die Forscher Informationen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dieses Medikaments und seine potenzielle Immunogenität gewinnen.

Um das Risiko von Patienten zu minimieren, die freiwillig dieses experimentelle Medikament erhalten, wählen die Forscher 0,1 mg/kg als anfängliche Anfangsdosis. Die Auswahl der Anfangsdosis basiert auf der toxikologischen Studie mit wiederholter Gabe an Affen, bei 1/166 der humanäquivalenten Dosis des No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in Cynomolgus-Studien.

Um die zum Erreichen der maximalen Wirkung erforderliche Dosis zu untersuchen, schlagen die Forscher eine Dosiseskalationssequenz vor. Der Zweck der Dosiseskalation besteht darin, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von HLX10 bei verschiedenen Dosierungen zu ermitteln und seine Beziehung zu Nebenwirkungen zu untersuchen. Die Ermittler beabsichtigen auch, die MTD zu identifizieren. Die Informationen aus der Dosiseskalation sind entscheidend, um die optimale Dosis in zukünftigen Studien und möglichen Indikationen für HLX10 zu bestimmen.