ME-401 e R-CHOP nel linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un linfoma diffuso a grandi cellule B confermato istologicamente (DLBCL). I partecipanti con linfoma indolente precedentemente diagnosticato (linfoma della zona follicolare e marginale ma non piccolo linfoma linfocitico) che si sono trasformati in DLBCL sono idonei solo se non sono stati precedentemente trattati per linfoma indolente.

  --Se i partecipanti hanno ricevuto un singolo rituximab (massimo 4-8 dosi senza mantenimento) per il loro linfoma di basso grado ≥12 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio sono idonei a partecipare

• I partecipanti devono avere una malattia misurabile radiograficamente. Almeno una lesione linfonodale misurabile bidimensionalmente ≥1,5 cm nel suo diametro più lungo mediante TAC o RM, come definito dalla classificazione di Lugano
• I pazienti che partecipano alla fase II possono ricevere un trattamento breve (<15 giorni) con glucocorticoidi (dose massima di prednisone 40 mg) e/o 1 ciclo di chemioterapia come R-CHOP [o alcuni suoi componenti] per la diagnosi di linfoma a cellule B, a condizione che avessero eseguito tutti i test di stadiazione necessari prima dell'R-CHOP o degli steroidi, comprese le scansioni TC e/o PET/TC e la biopsia del midollo osseo. Il trattamento deve avvenire entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Nessuna precedente terapia con inibitori PI3K o inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
• ECOG Performance status ≤2. Il Performance Status di 3 sarà accettato se la compromissione è causata da complicanze del DLBCL e si prevede un miglioramento una volta iniziata la terapia.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dl a meno che l'anemia non sia chiaramente dovuta a DLBCL. Se c'è coinvolgimento di BM, questo criterio può essere derogato dopo la discussione con lo Sponsor Investigator (a discrezione degli sperimentatori).
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL, a meno che la neutropenia non sia chiaramente dovuta a DLBCL. Se c'è coinvolgimento di BM, questo criterio può essere derogato dopo la discussione con lo Sponsor Investigator (a discrezione dello sperimentatore)
  • Conta piastrinica ≥75.000/mcl a meno che la trombocitopenia non sia chiaramente dovuta a DLBCL. Se c'è coinvolgimento di BM, questo criterio può essere derogato dopo la discussione con lo Sponsor Investigator (a discrezione dello sperimentatore)
  • Bilirubina ≤ 2,0 x ULN a meno che non sia considerata secondaria alla sindrome di Gilbert, nel qual caso ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x limite superiore istituzionale del normale
  • ALT (SGPT) < 2,0 x limite superiore istituzionale del normale
  • Clearance della creatinina ≥45 ml/min calcolata da Cockcroft-Gault o raccolta delle 24 ore
• Adeguata funzionalità cardiaca, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% valutata mediante ecocardiogramma o MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) ≤450 millisecondi (ms); i partecipanti con QTc <480 msec possono essere arruolati a condizione che il prolungamento del QTc sia dovuto a un blocco di branca destra e sia stabile.
• Test di gravidanza negativo nelle donne in età fertile. Gli effetti di ME-401 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o astinenza) 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di ME-401
• I partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

• L'indice prognostico internazionale deve essere documentato:

  • Performance status ECOG ≥2
  • Età ≥60 anni
  • siti extranodali ≥ 2
  • LDH > limite superiore della norma
  • Ann Arbor Fase III o IV
  • Esistono prove di trasformazione da linfoma indolente?

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente investigativo.
• Noto coinvolgimento del SNC da linfoma. I partecipanti ad alto rischio di coinvolgimento secondario del SNC ma senza sintomi neurologici sospettati di essere dovuti a linfoma possono essere arruolati e ricevere chemioterapia intratecale profilattica inclusi ma non limitati a metotrexato, citarabina e glucocorticoidi. I partecipanti che sono stati arruolati e successivamente identificati per avere una conferma patologica del coinvolgimento del SNC da parte del linfoma possono continuare lo studio a discrezione del ricercatore principale.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a R-CHOP.
• - Partecipanti con malattia incontrollata in corso incluse, ma non limitate a infezioni significativamente attive in corso che richiedono antibiotici per via endovenosa, ipertensione, angina, aritmie, malattie polmonari o disfunzione autoimmune.
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia immunitaria.
• Polmonite indotta da farmaci in corso.

• Storia di condizioni gastrointestinali (GI) clinicamente significative, in particolare:

  • Condizione gastrointestinale nota che interferirebbe con la deglutizione o l'assorbimento orale o la tolleranza del farmaco oggetto dello studio
  • Sindrome da malassorbimento preesistente o altra situazione clinica che lo farebbe
• Insufficienza cardiaca congestizia attiva (classe New York Heart Association [NYHA]> 2), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate da intervento convenzionale o infarto del miocardio entro sei mesi prima dell'arruolamento.
• I partecipanti che sono risultati positivi all'antigene di superficie dell'epatite B e/o all'anticorpo centrale dell'epatite B PLUS hanno una carica virale rilevabile al test della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) (i partecipanti con un test PCR negativo sono ammessi con un'appropriata profilassi antivirale)
• I partecipanti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) con anticorpi dell'epatite C positivi sono idonei se sono negativi per il virus dell'epatite C mediante PCR
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con ME-401
• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio perché non ci sono studi che valutino la tossicità riproduttiva e dello sviluppo o l'escrezione nel latte materno di ME-401. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ME-401, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ME-401. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri farmaci utilizzati in questo studio.
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma della prostata a basso rischio dopo terapia curativa.
• - Partecipanti che hanno subito interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero interferire con la compliance allo studio