Radioterapia a fasci esterni e Zevalin per la gestione del linfoma non Hodgkin a cellule B indolente

I linfomi non Hodgkin (NHL) sono un gruppo eterogeneo di neoplasie linfoidi che rappresentano la sesta causa principale di morte per cancro e il secondo tumore in più rapida crescita negli Stati Uniti. I NHL possono essere suddivisi in due gruppi prognostici: linfomi aggressivi e indolenti. I NHL aggressivi crescono rapidamente e si presentano come malattia disseminata nel 70% dei casi, ma possono essere curati in un numero significativo di pazienti con regimi chemioterapici di combinazione intensiva. I NHL indolenti (di basso grado) sono tumori maligni a crescita lenta con una lunga storia naturale che sono incurabili quando disseminati. Il NHL di basso grado allo stadio iniziale (stadio I e II) ha il potenziale per la cura con la radioterapia, ma solo il 10-20% dei pazienti con NHL di basso grado presenta una malattia allo stadio iniziale. La stragrande maggioranza dei pazienti con NHL di basso grado presenta una malattia disseminata avanzata. Sebbene i NHL a cellule B indolenti abbiano una sensibilità iniziale alla chemioterapia e alla radioterapia, spesso ricadono e diventano sempre più resistenti alla terapia con ogni successiva ricaduta, trasformandosi infine in linfomi aggressivi nella maggior parte dei pazienti. Il 50% dei pazienti che presentano un NHL indolente avanzato muore entro 5 anni dalla prima ricaduta. Negli ultimi 25 anni è stato fatto solo un modesto miglioramento nell'aumentare la sopravvivenza dei pazienti con NHL indolente con una sopravvivenza mediana attuale di 7-10 anni.

I recenti progressi nel campo dell'immunoterapia hanno dimostrato di beneficiare i pazienti con NHL a cellule B recidivante o refrattario. Nel 1997, il rituximab è diventato il primo anticorpo monoclonale (mAb) approvato dalla FDA per il trattamento del cancro. Rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 kappa, riconosce e si lega specificamente all'antigene CD20 presente sulla superficie cellulare della maggior parte dei linfomi a cellule B normali e maligni. Rituximab si lega al complemento umano e lisa le linee di cellule B attraverso la citotossicità dipendente dal complemento e la tossicità cellulare dipendente dagli anticorpi. Uno studio multicentrico di fase II su 166 pazienti con linfoma a cellule B indolente recidivato trattato con rituximab ha riscontrato una risposta globale nel 50% dei pazienti con il 6% che ha avuto una risposta completa e il 44% una risposta parziale. Il tempo alla progressione è stato una mediana di 13 mesi nei pazienti che hanno risposto.

L'introduzione della radioimmunoterapia (RIT) ha sfruttato la capacità di targeting delle cellule tumorali degli mAb di fornire dosi di radiazioni al tumore e al limitato tessuto circostante. Ciò è particolarmente utile nel trattamento del NHL perché i linfomi sono altamente sensibili alla radioterapia. 90Yttrium-ibritumomab tiuxetano (Zevalin) è un composto unico composto dall'anticorpo murino IgG1 anti-CD20 ibritumomab, dal chelante del linker tiuxetano e dal radioisotopo 90Y chelato tramite il linker. Il 90Y-ibritumomab tiuxetano può essere descritto come un approccio terapeutico double hit grazie alle proprietà anticorpali CD20+ del rituximab in combinazione con la radioterapia.

Il 90ittrio-ibritumomab tiuxetano sembra essere efficace nel trattamento di pazienti refrattari al trattamento con rituximab, ma i tassi di risposta diminuiscono con l'aumentare delle dimensioni del tumore. 90Y-ibritumomab tiuxetano è stato approvato dalla FDA nel 2002 per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B recidivato o refrattario di basso grado, follicolare o CD20+ trasformato e NHL follicolare refrattario a rituximab.

Un'indagine preliminare su 20 pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano presso la Cleveland Clinic Foundation dal 1998 al 2003 ha dettagliato i modelli di recidiva di NHL dopo il trattamento. I risultati di questa indagine sono stati presentati in parte dal Dr. Macklis al meeting annuale 2004 dell'American Society of Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO) ad Atlanta e recentemente accettati per la pubblicazione sull'International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Sulla base di dati preliminari, si può ipotizzare che alcuni probabili siti di recidiva/progressione della malattia dopo il RIT possano essere previsti dal volume della malattia in un sito specifico prima del RIT. In breve, i siti di malattia voluminosi pre-RIT sono le sedi più probabili di recidiva della malattia dopo il RIT, seguiti da siti pre-RIT grossolani, ma non voluminosi, seguiti da siti completamente nuovi. Sulla base di questa ipotesi, potrebbe essere utile pretrattare i siti voluminosi di NHL con radioterapia a fasci esterni prima del RIT al fine di promuovere una risposta più duratura. Le dosi di radiazioni esterne necessarie per consolidare questi siti di malattia ingombranti non sono chiare.

In questo studio, prevediamo di utilizzare una dose di EBRT di 2.400 cGy nei siti voluminosi della malattia seguita da RIT. Sebbene sia probabile che gli effetti combinati di 2.400 cGy di EBRT e RIT siano ben tollerati, tale combinazione non è stata sufficientemente studiata. Pertanto, l'obiettivo principale di questo studio è determinare se la combinazione di EBRT e RIT ha un profilo di tossicità accettabile per quanto riguarda la mielosoppressione a lungo termine e altre tossicità non ematologiche.