Ekstern strålebehandling og Zevalin for behandling av indolent B-celle non-Hodgkins lymfom

Non-Hodgkins lymfomer (NHL) er en heterogen gruppe av lymfoide maligniteter som representerer den 6. ledende årsaken til kreftdød og den 2. raskest voksende kreften i USA. NHL kan deles inn i to prognostiske grupper: aggressive og indolente lymfomer. Aggressive NHL-er vokser raskt og presenterer seg som spredt sykdom i 70 % av tilfellene, men kan likevel kureres hos et betydelig antall pasienter med intensive kombinasjonskjemoterapiregimer. Indolente (lavgradige) NHL er saktevoksende maligniteter med lang naturhistorie som er uhelbredelig når de spres. Tidlig stadium lavgradig NHL (stadium I og II) har potensiale for helbredelse med strålebehandling, men bare 10-20 % av pasienter med lavgradig NHL har tidlig sykdom. De aller fleste pasienter med lavgradig NHL har avansert disseminert sykdom. Mens indolente B-celle NHL-er har initial følsomhet for kjemoterapi og strålebehandling, får de ofte tilbakefall og blir stadig mer motstandsdyktige mot terapi med hvert påfølgende tilbakefall, og transformeres til slutt til aggressive lymfomer hos de fleste pasienter. Femti prosent av pasientene med avansert indolent NHL dør innen 5 år etter deres første tilbakefall. Bare beskjedne forbedringer har blitt gjort de siste 25 årene for å øke overlevelsen til pasienter med indolent NHL med nåværende median overlevelse på 7-10 år.

Nylige fremskritt innen immunterapi har vist seg å være til fordel for pasienter med residiverende eller refraktær B-celle NHL. I 1997 ble rituximab det første FDA-godkjente monoklonale antistoffet (mAb) for behandling av kreft. Rituximab, et kimært IgG1 kappa monoklonalt antistoff, gjenkjenner spesifikt og binder seg til CD20-antigenet som finnes på celleoverflaten til de fleste normale B-celler og ondartede B-celle lymfomer. Rituximab binder humant komplement og lyserer B-cellelinjer gjennom komplementavhengig cytotoksisitet og antistoffavhengig cellulær toksisitet. En multisenter fase II-studie med 166 pasienter med residiverende indolent B-celle lymfom behandlet med rituximab fant en total respons hos 50 % av pasientene med 6 % som hadde en fullstendig respons og 44 % som hadde en delvis respons. Tid til progresjon var en median på 13 måneder hos pasienter som responderte.

Innføringen av radioimmunterapi (RIT) har utnyttet tumorcellemålrettingsevnen til mAbs til å levere doser av stråling til svulsten og begrenset omkringliggende vev. Dette er spesielt nyttig ved behandling av NHL fordi lymfomer er svært følsomme for strålebehandling. 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) er en unik forbindelse sammensatt av det murine IgG1 anti-CD20 antistoffet ibritumomab, linker-chelatoren tiuxetan og radioisotopen 90Y chelatert via linkeren. 90Y-ibritumomab tiuxetan kan beskrives som å gi en dobbelttreff terapeutisk tilnærming ved å ha CD20+ antistoffegenskapene til rituximab kombinert med strålebehandling.

90Yttrium-ibritumomab tiuxetan ser ut til å være effektiv i behandlingen av pasienter som er motstandsdyktige mot behandling med rituximab, men responsraten avtar med økende tumorstørrelse. 90Y-ibritumomab tiuxetan ble godkjent av FDA i 2002 for behandling av pasienter med residiverende eller refraktær lavgradig, follikulær eller CD20+ transformert B-celle non-Hodgkins lymfom (NHL) og rituximab-refraktær follikulær NHL.

En foreløpig undersøkelse av 20 pasienter behandlet med 90Y-ibritumomab tiuxetan ved Cleveland Clinic Foundation fra 1998-2003 detaljerte mønstre av NHL-residiv etter behandling. Resultatene av denne undersøkelsen ble delvis presentert av Dr. Macklis på årsmøtet i 2004 til American Society of Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO) i Atlanta og nylig akseptert for publisering i International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Basert på foreløpige data kan det lages en hypotese om at noen sannsynlige steder for tilbakefall/progresjon av sykdom etter RIT kan forutsies av sykdomsvolumet på et spesifikt sted før RIT. Kort sagt, pre-RIT voluminøse steder for sykdom er de mest sannsynlige stedene for tilbakefall av sykdom etter RIT etterfulgt av grove, men ikke-bulky, pre-RIT steder etterfulgt av helt nye steder. Basert på denne hypotesen kan det være fordelaktig å forhåndsbehandle voluminøse steder av NHL med ekstern strålebehandling før RIT for å fremme en mer varig respons. Doser av ekstern strålestråling som kreves for å konsolidere disse voluminøse sykdomsstedene er uklare.

I denne studien planlegger vi å bruke en dose EBRT på 2400cGy til store sykdomssteder etterfulgt av RIT. Selv om de kombinerte effektene av 2400cGy av EBRT og RIT sannsynligvis tolereres godt, er en slik kombinasjon ikke studert tilstrekkelig. Derfor er hovedmålet med denne studien å finne ut om kombinasjonen av EBRT og RIT har en akseptabel toksisitetsprofil med hensyn til langvarig myelosuppresjon og andre ikke-hematologiske toksisiteter.