Ekstern strålebehandling og Zevalin til behandling af indolent B-celle non-Hodgkins lymfom

Non-Hodgkins lymfomer (NHL) er en heterogen gruppe af lymfoide maligniteter, der repræsenterer den 6. hyppigste årsag til kræftdød og den 2. hurtigst voksende kræftsygdom i USA. NHL'er kan opdeles i to prognostiske grupper: aggressive og indolente lymfomer. Aggressive NHL'er vokser hurtigt og viser sig som spredt sygdom i 70% af tilfældene, men kan alligevel helbredes hos et betydeligt antal patienter med intensive kombinationskemoterapiregimer. Indolente (lavgradige) NHL'er er langsomt voksende maligniteter med lange naturlige historier, der er uhelbredelige, når de spredes. Det tidlige stadie af lavgradig NHL (stadie I og II) har potentiale for helbredelse med strålebehandling, men kun 10-20% af patienter med lavgradig NHL har et tidligt stadium af sygdom. Langt de fleste patienter med lavgradig NHL har fremskreden spredt sygdom. Mens indolente B-celle NHL'er har initial følsomhed over for kemoterapi og strålebehandling, får de hyppigt tilbagefald og bliver mere og mere resistente over for terapi med hvert successive tilbagefald, og til sidst transformeres de til aggressive lymfomer hos de fleste patienter. Halvtreds procent af patienter med fremskreden indolent NHL dør inden for 5 år efter deres første tilbagefald. Der er kun sket en beskeden forbedring i de sidste 25 år med at øge overlevelsen af ​​patienter med indolent NHL med nuværende median overlevelse på 7-10 år.

Nylige fremskridt inden for immunterapi har vist sig at gavne patienter med recidiverende eller refraktær B-celle NHL. I 1997 blev rituximab det første FDA-godkendte monoklonale antistof (mAb) til behandling af cancer. Rituximab, et kimært IgG1 kappa monoklonalt antistof, genkender og binder specifikt til CD20-antigenet, der findes på celleoverfladen af ​​de fleste normale B-celler og maligne B-celle lymfomer. Rituximab binder humant komplement og lyserer B-cellelinjer gennem komplementafhængig cytotoksicitet og antistofafhængig cellulær toksicitet. Et multicenter fase II-forsøg med 166 patienter med recidiverende indolent B-cellelymfom behandlet med rituximab fandt et samlet respons hos 50 % af patienterne, hvor 6 % havde et fuldstændigt respons og 44 % havde et delvist respons. Tid til progression var en median på 13 måneder hos patienter, der reagerede.

Introduktionen af ​​radioimmunterapi (RIT) har udnyttet tumorcellemålretningsevnen hos mAbs til at levere doser af stråling til tumoren og begrænset omgivende væv. Dette er især nyttigt i behandlingen af ​​NHL, fordi lymfomer er meget følsomme over for strålebehandling. 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) er en unik forbindelse sammensat af det murine IgG1 anti-CD20 antistof ibritumomab, linkerchelatoren tiuxetan og radioisotopen 90Y chelateret via linkeren. 90Y-ibritumomab tiuxetan kan beskrives som at give en dobbelt hit terapeutisk tilgang ved at have rituximabs CD20+ antistof egenskaber kombineret med strålebehandling.

90Yttrium-ibritumomab tiuxetan ser ud til at være effektiv i behandlingen af ​​patienter, der er refraktære over for behandling med rituximab, men responsraterne falder med stigende tumorstørrelse. 90Y-ibritumomab tiuxetan blev godkendt af FDA i 2002 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær lavgradig, follikulær eller CD20+ transformeret B-celle non-Hodgkins lymfom (NHL) og rituximab-refraktær follikulær NHL.

En foreløbig undersøgelse af 20 patienter behandlet med 90Y-ibritumomab tiuxetan ved Cleveland Clinic Foundation fra 1998-2003 detaljerede mønstre for NHL-tilbagefald efter behandling. Resultaterne af denne undersøgelse blev delvist præsenteret af Dr. Macklis på det årlige møde i 2004 i American Society of Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO) i Atlanta og for nylig accepteret til offentliggørelse i International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Baseret på foreløbige data kan der opstilles en hypotese om, at nogle sandsynlige steder for sygdomstilbagefald/-progression efter RIT kan forudsiges af mængden af ​​sygdom på et specifikt sted før RIT. Kort sagt er præ-RIT voluminøse sygdomssteder de mest sandsynlige steder for sygdomstilbagefald efter RIT efterfulgt af grove, men ikke-voluminøse præ-RIT-steder efterfulgt af helt nye steder. Baseret på denne hypotese kan det være en fordel at forbehandle voluminøse steder af NHL med ekstern strålebehandling før RIT for at fremme en mere holdbar respons. Doser af ekstern strålestråling, der kræves for at konsolidere disse omfangsrige sygdomssteder, er uklare.

I denne undersøgelse planlægger vi at bruge en dosis EBRT på 2.400cGy til omfangsrige sygdomssteder efterfulgt af RIT. Selvom de kombinerede virkninger af 2.400cGy af EBRT og RIT sandsynligvis tolereres godt, er en sådan kombination ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. Derfor er det primære mål med denne undersøgelse at bestemme, om kombinationen af ​​EBRT og RIT har en acceptabel toksicitetsprofil med hensyn til langvarig myelosuppression og andre ikke-hæmatologiske toksiciteter.