Radioterapia de haz externo y Zevalin para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B indolente

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides malignas que representan la sexta causa principal de muerte por cáncer y el segundo cáncer de crecimiento más rápido en los Estados Unidos. Los LNH se pueden dividir en dos grupos pronósticos: linfomas agresivos e indolentes. Los NHL agresivos crecen rápidamente y se presentan como enfermedad diseminada en el 70 % de los casos, pero pueden curarse en un número significativo de pacientes con regímenes intensivos de quimioterapia combinada. Los NHL indolentes (de bajo grado) son neoplasias malignas de crecimiento lento con historias naturales prolongadas que son incurables cuando se diseminan. El LNH de bajo grado en etapa temprana (etapas I y II) tiene el potencial de curación con radioterapia, pero solo el 10-20 % de los pacientes con LNH de bajo grado presentan enfermedad en etapa temprana. La gran mayoría de los pacientes con LNH de bajo grado presentan enfermedad diseminada avanzada. Si bien los LNH de células B indolentes tienen sensibilidad inicial a la quimioterapia y la radioterapia, con frecuencia recaen y se vuelven cada vez más resistentes a la terapia con cada recaída sucesiva, transformándose eventualmente en linfomas agresivos en la mayoría de los pacientes. El cincuenta por ciento de los pacientes que presentan LNH indolente avanzado mueren dentro de los 5 años de su primera recaída. En los últimos 25 años solo se ha logrado una mejora modesta en el aumento de la supervivencia de los pacientes con LNH indolente con una mediana de supervivencia actual de 7 a 10 años.

Los avances recientes en el campo de la inmunoterapia han demostrado que benefician a los pacientes con LNH de células B en recaída o refractario. En 1997, rituximab se convirtió en el primer anticuerpo monoclonal (mAb) aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer. Rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 kappa, reconoce específicamente y se une al antígeno CD20 que se encuentra en la superficie celular de la mayoría de las células B normales y los linfomas de células B malignos. Rituximab se une al complemento humano y lisa las líneas de células B a través de la citotoxicidad dependiente del complemento y la toxicidad celular dependiente de anticuerpos. Un ensayo multicéntrico de fase II de 166 pacientes con linfoma de células B indolente recidivante tratados con rituximab encontró una respuesta general en el 50 % de los pacientes, con un 6 % con una respuesta completa y un 44 % con una respuesta parcial. El tiempo hasta la progresión fue una mediana de 13 meses en los pacientes que respondieron.

La introducción de la radioinmunoterapia (RIT) ha explotado la capacidad de los mAbs de dirigirse a las células tumorales para administrar dosis de radiación al tumor y al tejido circundante limitado. Esto es especialmente útil en el tratamiento del LNH porque los linfomas son muy sensibles a la radioterapia. 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) es un compuesto único compuesto por el anticuerpo murino IgG1 anti-CD20 ibritumomab, el enlazador quelante tiuxetan y el radioisótopo 90Y quelado a través del enlazador. El 90Y-ibritumomab tiuxetan se puede describir como un enfoque terapéutico de doble efecto al tener las propiedades de anticuerpos CD20+ del rituximab combinado con radioterapia.

El 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan parece ser efectivo en el tratamiento de pacientes refractarios al tratamiento con rituximab, pero las tasas de respuesta disminuyen con el aumento del tamaño del tumor. El 90Y-ibritumomab tiuxetan fue aprobado por la FDA en 2002 para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B transformado CD20+ o folicular de bajo grado en recaída o refractario, y LNH folicular refractario a rituximab.

Una encuesta preliminar de 20 pacientes tratados con 90Y-ibritumomab tiuxetan en la Cleveland Clinic Foundation entre 1998 y 2003 detalló los patrones de recurrencia del LNH después del tratamiento. Los resultados de esta encuesta fueron presentados en parte por el Dr. Macklis en la reunión anual de 2004 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Radioterápica Terapéutica (ASTRO) en Atlanta y recientemente aceptados para su publicación en el International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Con base en datos preliminares, se puede hacer una hipótesis de que algunos sitios probables de recurrencia/progresión de la enfermedad después de la RIT se pueden predecir por el volumen de la enfermedad en un sitio específico antes de la RIT. En resumen, los sitios de enfermedad voluminosos previos a la RIT son los lugares más probables de recurrencia de la enfermedad después de la RIT, seguidos de sitios previos a la RIT macroscópicos, pero no voluminosos, seguidos de sitios completamente nuevos. Según esta hipótesis, podría ser beneficioso pretratar los sitios voluminosos de LNH con radioterapia de haz externo antes de la RIT para promover una respuesta más duradera. Las dosis de radiación de haz externo requeridas para consolidar estos sitios de enfermedad voluminosos no están claras.

En este estudio, planeamos utilizar una dosis de EBRT de 2400cGy en sitios voluminosos de la enfermedad, seguida de RIT. Aunque es probable que los efectos combinados de 2400cGy de EBRT y RIT sean bien tolerados, dicha combinación no ha sido suficientemente estudiada. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio es determinar si la combinación de EBRT y RIT tiene un perfil de toxicidad aceptable con respecto a la mielosupresión a largo plazo y otras toxicidades no hematológicas.