Trombolisi e deferoxamina nell'occlusione dell'arteria cerebrale media (TANDEM-1)
Studio clinico di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, per determinare la dose di deferoxamina per via endovenosa in pazienti con ictus ischemico acuto trattati con attivatore tissutale del plasminogeno
Il sovraccarico di ferro è stato associato a una maggiore lesione cerebrale nei modelli sperimentali di ictus ischemia/riperfusione e nei pazienti con ictus ischemico, specialmente in quelli trattati con trattamento trombolitico. La somministrazione di deferoxamina, un chelante del ferro, offre un'azione neuroprotettiva nei modelli animali di ischemia/riperfusione.
Obiettivo primario: valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento endovenoso con deferoxamina in pazienti con ictus ischemico acuto trattati con iv. tPA.
Obiettivi secondari: studiare la farmacocinetica della deferoxamina somministrata in bolo endovenoso (10 mg/Kg) seguita da infusione endovenosa continua di 72 ore (20, 40 o 60 mg/Kg). Per valutare l'effetto della deferoxamina nell'esito clinico, nel volume dell'infarto e nella trasformazione emorragica e nello sviluppo dell'edema cerebrale.
Metodologia: studio clinico di fase II in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, per la determinazione della dose. Fasi dello studio: 1°: bolo+20 mg/Kg/die vs. Placebo (n=15:5); 2°: bolo+40 mg/Kg/die vs. Placebo (n=15:5); 3°: bolo+60 mg/Kg/die vs placebo (n=15:5). Queste dosi saranno aumentate in base ai risultati di sicurezza della fase precedente. I pazienti saranno continuamente monitorati nelle unità di ictus. I parametri di laboratorio saranno misurati al basale, 24 ore, 72 ore e 30 giorni per valutare gli eventi avversi correlati al farmaco. Le concentrazioni sieriche di deferoxamina e feroxamina saranno misurate nel tempo dopo l'iniezione in un sottogruppo di pazienti dello studio di farmacocinetica. La scansione TC verrà eseguita a 24-36 ore per valutare la trasformazione emorragica e l'edema cerebrale. La NIH Stroke Scale sarà valutata durante il ricovero e il punteggio Rankin alla dimissione e 3 mesi.
Se la deferoxamina si dimostra un trattamento sicuro e ben tollerato nei pazienti con ictus acuto, potrebbe essere una nuova opzione terapeutica per ridurre la lesione cerebrale dopo ischemia e riperfusione.
Panoramica dello studio
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Girona, Spagna, 17007
- Hospital Universitari Josep Trueta
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Madrid, Spagna, 28006
- Hospital Universitario de La Princesa
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, Spagna, 08916
- Hospital Universitari Germans Trias I Pujol
-
-
La Coruña, Galicia
-
Santiago de Compostela, La Coruña, Galicia, Spagna, 15706
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18-80 anni
- Ictus ischemico acuto sul territorio dell'arteria cerebrale media
- Trattamento con tPA iv nelle prime 3 ore dall'insorgenza dei sintomi
Criteri di esclusione:
- Scala Rankin modificata maggiore o uguale a 2
- Malattie infettive, infiammatorie, neoplastiche o ematologiche
- Anemia (Hto<34% o Hb<10g/dl)
- Precedente insufficienza renale
- Precedente trattamento con integratore orale di ferro
- Ictus minore (NIHSS inferiore a 4), territorio lacunare o posteriore
- Consumo di alcol (più di 40mg/Kg)
- Gravidanza
- Partecipazione ad altri studi clinici
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: QUADRUPLICARE
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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ACTIVE_COMPARATORE: 1. Deferossamina
Deferossamina endovenosa: bolo di 10 mg/Kg (iniziato durante l'infusione di tPA) e perfusione di 20/40/60 mg/Kg/giorno per 72 ore.
Tre diverse dosi (3 passaggi), 15 pazienti nel braccio attivo per ciascuna dose.
|
Deferossamina endovenosa: bolo di 10 mg/Kg (iniziato durante l'infusione trombolitica, iv tPA), seguito da perfusione endovenosa di 20/40/60 mg/Kg per 72 ore. È uno studio di ricerca della dose con 3 diverse dosi di deferoxamina, con 20 pazienti (15 attivi: 5 placebo) in ogni fase. Bolo + 72 ore di perfusione di soluzione fisiologica per il gruppo placebo. |
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PLACEBO_COMPARATORE: 2. Placebo
Soluzione salina: Bolo e perfusione per 72 ore. 5 pazienti nel braccio placebo in ciascuna fase (randomizzazione 3:1)
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Deferossamina endovenosa: bolo di 10 mg/Kg (iniziato durante l'infusione trombolitica, iv tPA), seguito da perfusione endovenosa di 20/40/60 mg/Kg per 72 ore. È uno studio di ricerca della dose con 3 diverse dosi di deferoxamina, con 20 pazienti (15 attivi: 5 placebo) in ogni fase. Bolo + 72 ore di perfusione di soluzione fisiologica per il gruppo placebo. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Eventi avversi clinici e analitici (anemia, ipotensione, insufficienza renale, mortalità, trasformazione emorragica, edema cerebrale, altri eventi avversi gravi)
Lasso di tempo: 3 mesi
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3 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Stato neurologico (scale NIHSS, Barthel e Rankin), volume finale della lesione ischemica alla TAC.
Lasso di tempo: 24 ore, 7 giorni e 3 mesi
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24 ore, 7 giorni e 3 mesi
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Livelli di deferoxamina e ferritina nel siero (farmacocinetica).
Lasso di tempo: 72 ore
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72 ore
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Monica Millán Torné, MD, Germans Trias i Pujol Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Kontos HA. Oxygen radicals in cerebral ischemia: the 2001 Willis lecture. Stroke. 2001 Nov;32(11):2712-6. doi: 10.1161/hs1101.098653.
- Selim MH, Ratan RR. The role of iron neurotoxicity in ischemic stroke. Ageing Res Rev. 2004 Jul;3(3):345-53. doi: 10.1016/j.arr.2004.04.001.
- Castellanos M, Puig N, Carbonell T, Castillo J, Martinez J, Rama R, Davalos A. Iron intake increases infarct volume after permanent middle cerebral artery occlusion in rats. Brain Res. 2002 Oct 11;952(1):1-6. doi: 10.1016/s0006-8993(02)03179-7.
- Millan M, Sobrino T, Castellanos M, Nombela F, Arenillas JF, Riva E, Cristobo I, Garcia MM, Vivancos J, Serena J, Moro MA, Castillo J, Davalos A. Increased body iron stores are associated with poor outcome after thrombolytic treatment in acute stroke. Stroke. 2007 Jan;38(1):90-5. doi: 10.1161/01.STR.0000251798.25803.e0. Epub 2006 Nov 30.
- Davalos A, Castillo J, Marrugat J, Fernandez-Real JM, Armengou A, Cacabelos P, Rama R. Body iron stores and early neurologic deterioration in acute cerebral infarction. Neurology. 2000 Apr 25;54(8):1568-74. doi: 10.1212/wnl.54.8.1568.
- Davalos A, Fernandez-Real JM, Ricart W, Soler S, Molins A, Planas E, Genis D. Iron-related damage in acute ischemic stroke. Stroke. 1994 Aug;25(8):1543-6. doi: 10.1161/01.str.25.8.1543. Erratum In: Stroke 1994 Nov;25(11):2300.
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- Soloniuk DS, Perkins E, Wilson JR. Use of allopurinol and deferoxamine in cellular protection during ischemia. Surg Neurol. 1992 Aug;38(2):110-3. doi: 10.1016/0090-3019(92)90087-4.
- Patt A, Horesh IR, Berger EM, Harken AH, Repine JE. Iron depletion or chelation reduces ischemia/reperfusion-induced edema in gerbil brains. J Pediatr Surg. 1990 Feb;25(2):224-7; discussion 227-8. doi: 10.1016/0022-3468(90)90407-z.
- Palmer C, Roberts RL, Bero C. Deferoxamine posttreatment reduces ischemic brain injury in neonatal rats. Stroke. 1994 May;25(5):1039-45. doi: 10.1161/01.str.25.5.1039.
- Hurn PD, Koehler RC, Blizzard KK, Traystman RJ. Deferoxamine reduces early metabolic failure associated with severe cerebral ischemic acidosis in dogs. Stroke. 1995 Apr;26(4):688-94; discussion 694-5. doi: 10.1161/01.str.26.4.688.
- Freret T, Valable S, Chazalviel L, Saulnier R, Mackenzie ET, Petit E, Bernaudin M, Boulouard M, Schumann-Bard P. Delayed administration of deferoxamine reduces brain damage and promotes functional recovery after transient focal cerebral ischemia in the rat. Eur J Neurosci. 2006 Apr;23(7):1757-65. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04699.x.
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- Summers MR, Jacobs A, Tudway D, Perera P, Ricketts C. Studies in desferrioxamine and ferrioxamine metabolism in normal and iron-loaded subjects. Br J Haematol. 1979 Aug;42(4):547-55. doi: 10.1111/j.1365-2141.1979.tb01167.x.
- Allain P, Mauras Y, Chaleil D, Simon P, Ang KS, Cam G, Le Mignon L, Simon M. Pharmacokinetics and renal elimination of desferrioxamine and ferrioxamine in healthy subjects and patients with haemochromatosis. Br J Clin Pharmacol. 1987 Aug;24(2):207-12. doi: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03163.x.
- Millan M, DeGregorio-Rocasolano N, Perez de la Ossa N, Reverte S, Costa J, Giner P, Silva Y, Sobrino T, Rodriguez-Yanez M, Nombela F, Campos F, Serena J, Vivancos J, Marti-Sistac O, Cortes J, Davalos A, Gasull T. Targeting Pro-Oxidant Iron with Deferoxamine as a Treatment for Ischemic Stroke: Safety and Optimal Dose Selection in a Randomized Clinical Trial. Antioxidants (Basel). 2021 Aug 10;10(8):1270. doi: 10.3390/antiox10081270.
- Van der Loo LE, Aquarius R, Teernstra O, Klijn K, Menovsky T, van Dijk JMC, Bartels R, Boogaarts HD. Iron chelators for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Nov 24;11(11):CD009280. doi: 10.1002/14651858.CD009280.pub3.
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- Ictus ischemico
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- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti chelanti
- Agenti sequestranti
- Agenti chelanti del ferro
- Siderofori
- Deferoxamina
Altri numeri di identificazione dello studio
- TANDEM-1
- EUDRACT: 2007-006731-31
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