Studio dell'inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) E7016 in combinazione con temozolomide in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri possono essere inclusi nello studio.

1. Melanoma istopatologicamente confermato o altri tumori solidi (esclusi i tumori cerebrali maligni) per i quali non è disponibile alcuna terapia standard (solo Componente dose-escalation). Durante la Componente di Espansione, l'arruolamento sarà limitato ai soggetti con gliomi istopatologicamente provati e includerà soggetti idonei alla terapia TMZ così come coloro che hanno fallito la terapia TMZ; e coloro che non sono candidati appropriati per la radioterapia o che rifiutano la radioterapia. Possono essere arruolati soggetti che stanno assumendo forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP).
2. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi dopo l'inizio di E7016.
3. Performance status (PS) da 1 a 2 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
4. Funzionalità renale adeguata indicata da creatinina sierica inferiore a 1,5 mg/dL o clearance della creatinina calcolata superiore a 50 ml/minuto.

5. Adeguata riserva di midollo osseo:

   1. ANC maggiore o uguale a 1500/mm3,
   2. Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3 (senza trasfusione),
   3. Emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dL (meno di 10,0 g/dL è accettabile se corretto dal fattore di crescita o dalla trasfusione).

6. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (inferiore o uguale a 3 x ULN se il soggetto ha metastasi epatiche),
   2. Fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte l'ULN (inferiori o uguali a 5 volte l'ULN se il soggetto ha metastasi epatiche).

7. Maschi e femmine di età superiore o uguale a 18 anni al momento del consenso informato.

   1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test della gonadotropina corionica umana beta sierica (BhCG) negativo alla Visita 1 (Screening) e un test di gravidanza sulle urine negativo prima della prima dose di capsule E7016 nel Periodo PK a dose singola e di nuovo prima del prima dose di E7016 nel Ciclo 1.
   2. I soggetti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare o i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. es., preservativo + spermicida, preservativo + diaframma con spermicida, IUD) a partire da almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio ( s), durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. I soggetti con tumori cerebrali primari o metastatici sono esclusi dalla componente di aumento della dose.
2. I soggetti con tumori maligni attivi diversi dai gliomi sono esclusi dalla componente di espansione.
3. I soggetti che assumono farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP saranno esclusi dalla componente di aumento della dose.
4. Precedente trattamento con un inibitore di PARP.
5. Incapacità di tollerare 150 mg/m2/d di TMZ durante una precedente terapia con TMZ.
6. Allergia nota, ipersensibilità o altra controindicazione a E7016, TMZ o dacarbazina o uno qualsiasi degli altri componenti delle formulazioni.
7. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota, epatite attiva B o C.
8. Infezioni attive che richiedono una terapia antinfettiva specifica
9. Soggetti che hanno subito una procedura chirurgica maggiore (inclusa la resezione del tumore) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con E7016.
10. - Soggetti programmati per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio.
11. Donne in gravidanza (test B-hCG positivo) o che allattano.
12. Chemioterapia, radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con E7016 (6 settimane per mitomicina C o nitrosouree).
13. Prolungamento dell'intervallo QTc (500 msec).
14. Acloridria o uso di antiacidi, inibitori della pompa protonica o altri farmaci noti per aumentare il pH gastrico entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
15. Qualsiasi storia o condizione medica concomitante o malattia clinicamente significativa che renda il soggetto non idoneo dal punto di vista medico a ricevere il farmaco in studio o, a parere dello sperimentatore, non idoneo per qualsiasi altro motivo.
16. Impossibile ingerire più capsule.
17. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni circa.