Estudio del inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) E7016 en combinación con temozolomida en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios pueden ser incluidos en el estudio.

1. Melanoma u otros tumores sólidos confirmados histopatológicamente (excluidos los tumores cerebrales malignos) para los que no se dispone de una terapia estándar (solo componente de aumento de dosis). Durante el Componente de expansión, la inscripción estará restringida a sujetos con gliomas comprobados histopatológicamente e incluirá sujetos elegibles para la terapia con TMZ, así como también aquellos que no hayan respondido a la terapia con TMZ; y aquellos que no son candidatos apropiados para la radioterapia o que rechazan la radioterapia. Se pueden inscribir sujetos que estén tomando inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP).
2. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses después de iniciar E7016.
3. Estado funcional (PS) 1 a 2 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
4. Función renal adecuada indicada por creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado superior a 50 ml/minuto.

5. Reserva adecuada de médula ósea:

   1. ANC mayor o igual a 1500/mm3,
   2. Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mm3 (sin transfusión),
   3. Hemoglobina mayor o igual a 10 g/dL (menos de 10,0 g/dL es aceptable si se corrige con factor de crecimiento o transfusión).

6. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (inferior o igual a 3 x LSN si el sujeto tiene metástasis hepáticas),
   2. Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menos o igual a 3 veces el ULN (menor o igual a 5 x ULN si el sujeto tiene metástasis en el hígado).

7. Varones y mujeres edad mayor o igual a 18 años al momento del consentimiento informado.

   1. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (BhCG) en suero negativa en la visita 1 (detección) y una prueba de embarazo en orina negativa antes de la primera dosis de cápsulas de E7016 en el período PK de dosis única y nuevamente antes de la primera dosis de E7016 en el Ciclo 1.
   2. Los sujetos masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar o sus parejas deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., condón + espermicida, condón + diafragma con espermicida, DIU) comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de comenzar con el fármaco del estudio ( s), durante todo el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Los sujetos con tumores cerebrales primarios o metastásicos están excluidos del componente de aumento de dosis.
2. Los sujetos con neoplasias malignas activas distintas de los gliomas están excluidos del Componente de expansión.
3. Los sujetos que toman medicamentos que son fuertes inhibidores o inductores de CYP serán excluidos del componente de aumento de dosis.
4. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
5. Incapacidad para tolerar 150 mg/m2/d de TMZ durante la terapia previa con TMZ.
6. Alergia conocida, hipersensibilidad u otra contraindicación a E7016, TMZ o dacarbazina o cualquiera de los otros componentes de las formulaciones.
7. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o C activa.
8. Infecciones activas que requieren tratamiento antiinfeccioso específico
9. Sujetos que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor (incluida la resección del tumor) en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con E7016.
10. Sujetos programados para cirugía durante el curso proyectado del estudio.
11. Mujeres que están embarazadas (prueba B-hCG positiva) o amamantando.
12. Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con E7016 (6 semanas para mitomicina C o nitrosoureas).
13. Prolongación del intervalo QTc (500 mseg).
14. Aclorhidria o uso de antiácidos, inhibidores de la bomba de protones u otros fármacos que se sabe que elevan el pH gástrico en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
15. Cualquier antecedente o afección médica concomitante o enfermedad clínicamente significativa que haga que el sujeto no sea médicamente apto para recibir el fármaco del estudio o, en opinión del investigador, no sea apto por cualquier otro motivo.
16. Incapaz de tragar múltiples cápsulas.
17. Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol en aproximadamente los últimos 2 años.