Pazopanib come terapia di seconda linea nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico refrattario al blocco totale degli androgeni

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di adenocarcinoma dell'istologia della prostata, attualmente in blocco totale degli androgeni con una bicalutamide.
2. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima della somministrazione di pazopanib o dell'esecuzione di qualsiasi procedura o valutazione specifica dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo. Nota: non è necessario ottenere il consenso informato entro la finestra di screening specificata dal protocollo.
3. Non ha ricevuto alcuna precedente terapia ormonale di seconda linea o alcuna chemioterapia. Nessun precedente bevacizumab, inibitore mTOR, sunitinib, sorafenib o altri VEGF TKI) per carcinoma prostatico avanzato o metastatico.
4. Deve avere una diagnosi metastatica, ovvero una malattia oltre la ghiandola prostatica.
5. Un PSA in progressione di ≥ 3, il PSA sarà misurato in ≥ 14 giorni.
6. KPS di ≥ 70
7. Età ≥ 18 anni

8. Adeguate funzioni del sistema degli organi:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Piastrine ≥ 100 X 109/L
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2 X limite superiore della norma (ULN)
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,2 X ULN
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN
   • AST e ALT ≤ 2,5 X ULN
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min
   • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC)2 < 1

   • Concentrazione totale di calcio sierico < 12,0 mg/dL

     • I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening.
     • Se UPC ≥ 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55% valutata mediante ecocardiografia o scansione con acquisizione multigated (MUGA). La stessa modalità utilizzata al basale deve essere applicata per le valutazioni successive.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:

1. Storia di un altro tumore maligno.

   Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.

2. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).

   Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza (chirurgia ± radioterapia, radiochirurgia o gamma knife) e soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri:

   • sono asintomatici e,
   • Non hanno avuto evidenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale per ≥ 6 mesi prima dell'arruolamento e,
   • Non hanno bisogno di steroidi o anticonvulsivanti induttori di enzimi (EIAC).

3. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

   • Sindrome da malassorbimento,
   • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio,
   • Ulcera peptica attiva,
   • Malattia infiammatoria intestinale,
   • Colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione,
   • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
4. Presenza di infezione incontrollata.
5. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 millisecondi (msec).

6. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 12 mesi:

   • Angioplastica cardiaca o stent,
   • Infarto miocardico,
   • Angina instabile,
   • Malattia vascolare periferica sintomatica,
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
7. Anamnesi di accidente cerebrovascolare (CVA) incluso attacco ischemico transitorio (TIA).
8. Storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane.

9. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La pressione arteriosa deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 24 ore. I valori medi di SBP/DBP di ciascuna valutazione della pressione arteriosa devono essere < 150/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio. Vedere la Sezione 6.3.2 per istruzioni sulla misurazione della pressione arteriosa e sull'ottenimento dei valori medi della pressione arteriosa.

10. - Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti.
11. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
12. Emottisi entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
13. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità allo studio.
14. I farmaci proibiti entro 28 giorni a meno che l'emivita del farmaco non sia superiore a 28 giorni, non saranno consentiti.
15. Uso di un agente sperimentale, incluso un agente antitumorale sperimentale, entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. L'uso precedente di un farmaco sperimentale o concesso in licenza che prende di mira il VEGF o i recettori del VEGF (ad es. bevacizumab, sunitinib, sorafenib, ecc.) o sono inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, ecc.).
17. È attualmente sottoposto e/o è stato sottoposto nelle ultime 4 settimane immediatamente prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (chirurgia, embolizzazione tumorale, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica)
18. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità.
19. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib.