Studio di follow-up sulla spasticità degli arti inferiori pediatrici Dysport®

Sperimentale: Disport

Dysport è stato iniettato in uno o entrambi gli arti inferiori in un massimo di 4 cicli di trattamento, a distanza minima di 12 settimane e massima di 40 settimane. Le dosi variavano da 5 Unità (U)/Kg a 20 U/kg per una gamba, o da 10 U/Kg a 30 U/kg per due gambe, con una dose massima non superiore a 30 U/Kg complessive, o 1000 U, qualunque sia stato raggiunto per primo.

Biologico: Tossina botulinica di tipo A

Iniezione intramuscolare (IM) il giorno 1 di ciascun ciclo di trattamento.

Altri nomi:

• AbobotulinumtoxinA (Dysport®)

Numero di soggetti con eventi avversi emergenti in trattamento (TEAE) segnalati nel periodo in doppio cieco (DB) + in aperto (OL).

Gli eventi avversi (EA) sono stati monitorati dal momento del consenso informato fino alla fine dello studio. Tutti gli eventi avversi sono stati suscitati da domande dirette, non guidate o da segnalazioni spontanee.

Variazione media rispetto al basale (nello studio DB) nel punteggio MAS nel GSC valutato a livello dell'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) interessato

Il basale per la "variazione rispetto al basale DB" è stato definito come il basale dello Studio 141 per tutti i cicli di trattamento. La Scala di Ashworth Modificata (MAS) è una scala a 6 punti che misura l'intensità del tono muscolare misurando la resistenza del muscolo all'allungamento o allo stiramento passivo. L'investigatore ha classificato il tono muscolare nel GSC da 0 (nessun aumento di tono) a 4 (parti interessate rigide in flessione o estensione).

Variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) nel punteggio MAS nei flessori del ginocchio valutati all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) interessato

La linea di base è stata definita come il valore ottenuto prima della prima iniezione nei muscoli posteriori della coscia. La MAS è una scala a 6 punti che misura l'intensità del tono muscolare misurando la resistenza del muscolo all'allungamento o allo stiramento passivo. L'investigatore ha classificato il tono muscolare nel GSC da 0 (nessun aumento di tono) a 4 (parti interessate rigide in flessione o estensione).

Variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei gruppi muscolari degli arti superiori) nel punteggio medio MAS per tutti i gruppi muscolari degli arti superiori iniettati dal ciclo di trattamento 2 in poi

Il basale è stato definito come il valore ottenuto prima della prima iniezione nell'arto o negli arti superiori. La MAS è una scala a 6 punti che misura l'intensità del tono muscolare misurando la resistenza del muscolo all'allungamento o allo stiramento passivo. L'investigatore ha classificato il tono muscolare nel GSC da 0 (nessun aumento di tono) a 4 (parti interessate rigide in flessione o estensione). Nessun soggetto è stato trattato nell'arto superiore nel ciclo di trattamento 4.

Punteggio medio di valutazione globale del medico (PGA).

Valutazione globale della risposta al trattamento basata sui cambiamenti dalla prima iniezione nello studio DB. Scala PGA della risposta al trattamento: la valutazione globale della risposta al trattamento è stata valutata ponendo allo sperimentatore la seguente domanda: "come valuteresti la risposta al trattamento negli arti inferiori del soggetto dalla prima iniezione nello studio DB?" Le risposte sono state espresse su una scala di valutazione a 9 punti (-4: nettamente peggiore, -3: molto peggiore, -2: peggiore, -1: leggermente peggiore, 0: nessun cambiamento, +1: leggermente migliorato, +2: migliorato, + 3: molto migliorato, +4: notevolmente migliorato).

Punteggio medio della scala di raggiungimento degli obiettivi (GAS).

Gli obiettivi individuali sono stati definiti prima del trattamento in ciascun periodo di trattamento. Il GAS è una scala funzionale utilizzata per misurare i progressi verso gli obiettivi terapeutici individuali. Gli obiettivi individuali sono stati definiti per ogni soggetto dal medico e dai genitori del bambino (caregiver) ove applicabile, prima del trattamento. Dopo il trattamento in ciascun ciclo di trattamento, il GAS per ciascun obiettivo è stato valutato utilizzando una scala definita (-2: risultato molto inferiore al previsto, -1: risultato leggermente inferiore al previsto, 0: risultato atteso, 1: risultato leggermente superiore al previsto, e 2: risultato molto più del previsto).

Variazione media rispetto al basale DB nell'angolo di arresto (XV1) derivato dalla scala Tardieu (TS), nel GSC valutato all'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) interessato

Il TS è stato utilizzato per misurare la spasticità nel GSC all'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) colpito.

Lo sperimentatore ha valutato le reazioni muscolari del muscolo testato all'allungamento passivo a due velocità: SLOW = V1: il più lento possibile (più lento del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità); VELOCE = V2 (velocità del segmento dell'arto che cade sotto gravità) o V3 (il più veloce possibile - più veloce del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità).

È stata derivata la variazione media rispetto al basale DB in XV1 a bassa velocità.

Variazione media rispetto al basale DB nell'angolo di presa (XV3) derivato dal TS, nel GSC valutato a livello dell'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) interessato

Il TS è stato utilizzato per misurare la spasticità nel GSC all'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) colpito.

Lo sperimentatore ha valutato le reazioni muscolari del muscolo testato all'allungamento passivo a due velocità: SLOW = V1: il più lento possibile (più lento del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità); VELOCE = V2 (velocità del segmento dell'arto che cade sotto gravità) o V3 (il più veloce possibile - più veloce del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità).

È stata derivata la variazione media rispetto al basale DB in XV3 ad alta velocità.

Variazione media rispetto al basale DB nell'angolo di spasticità (X) derivato dal TS, nel GSC valutato a livello dell'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) interessato

Il TS è stato utilizzato per misurare la spasticità nel GSC all'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) colpito.

Lo sperimentatore ha valutato le reazioni muscolari del muscolo testato all'allungamento passivo a due velocità: SLOW = V1: il più lento possibile (più lento del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità); VELOCE = V2 (velocità del segmento dell'arto che cade sotto gravità) o V3 (il più veloce possibile - più veloce del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità).

X (soglia) è stato derivato come XV1 a bassa velocità meno XV3 a velocità elevata ed è stata calcolata la variazione media rispetto al basale DB.

Variazione media rispetto al basale DB nel grado di spasticità (Y) derivato dal TS, nel GSC valutato a livello dell'articolazione della caviglia dell'arto inferiore (più) colpito

La variazione media rispetto al basale (nello studio DB) in Y è stata derivata dal TS.

Y è stato valutato secondo la seguente scala: Grado 0 - nessuna resistenza durante il movimento passivo (miglior risultato); Grado 1 - leggera resistenza durante il movimento passivo; Grado 2 - presa chiara ad angolo preciso, interruzione del movimento passivo, seguito dal rilascio; Grado 3 - clono affaticabile (meno di 10 secondi quando si mantiene la pressione) che si verifica ad un angolo preciso, seguito da rilascio; Grado 4 - clono instancabile (più di 10 secondi quando si mantiene la pressione) che si verifica ad un angolo preciso; Grado 5 - articolazione immobile (risultato peggiore).

La cattura senza rilascio è stata classificata 0 se XV1=XV3, altrimenti spasticità "non classificabile"; catch con rilascio "minimo" è stato valutato 2 se XV3 era coerente e costantemente inferiore a XV1.

Angolo 0 = posizione di minimo allungamento del muscolo testato. Per i Gradi 0 e 1, angolo di spasticità X = 0 per definizione.

Variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in XV1 derivata dal TS, nei flessori del ginocchio valutati all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) interessato

Il TS è stato utilizzato per misurare la spasticità nei flessori del ginocchio all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) colpito.

Lo sperimentatore ha valutato le reazioni muscolari del muscolo testato all'allungamento passivo a due velocità: SLOW = V1: il più lento possibile (più lento del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità); VELOCE = V2 (velocità del segmento dell'arto che cade sotto gravità) o V3 (il più veloce possibile - più veloce del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità).

È stata ricavata la variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in XV1 a bassa velocità.

Variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in XV3 derivata dal TS, nei flessori del ginocchio valutati all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) interessato

Il TS è stato utilizzato per misurare la spasticità nei flessori del ginocchio all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) colpito.

Lo sperimentatore ha valutato le reazioni muscolari del muscolo testato all'allungamento passivo a due velocità: SLOW = V1: il più lento possibile (più lento del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità); VELOCE = V2 (velocità del segmento dell'arto che cade sotto gravità) o V3 (il più veloce possibile - più veloce del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità).

È stata derivata la variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in XV3 a velocità elevata.

Variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in X derivata dal TS, nei flessori del ginocchio valutati all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) interessato

Il TS è stato utilizzato per misurare la spasticità nei flessori del ginocchio all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) colpito.

Lo sperimentatore ha valutato le reazioni muscolari del muscolo testato all'allungamento passivo a due velocità: SLOW = V1: il più lento possibile (più lento del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità); VELOCE = V2 (velocità del segmento dell'arto che cade sotto gravità) o V3 (il più veloce possibile - più veloce del tasso di caduta naturale del segmento dell'arto sotto gravità).

X (soglia) è stato derivato come XV1 a bassa velocità meno XV3 a velocità elevata ed è stata calcolata la variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia).

Variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in Y derivata dal TS, nei flessori del ginocchio valutati all'articolazione del ginocchio dell'arto inferiore (più) interessato

La variazione media rispetto al basale (prima del primo ciclo di iniezione nei muscoli posteriori della coscia) in Y è stata derivata dal TS.

Y è stato valutato secondo la seguente scala: Grado 0 - nessuna resistenza durante il movimento passivo (miglior risultato); Grado 1 - leggera resistenza durante il movimento passivo; Grado 2 - presa chiara ad angolo preciso, interruzione del movimento passivo, seguito dal rilascio; Grado 3 - clono affaticabile (meno di 10 secondi quando si mantiene la pressione) che si verifica ad un angolo preciso, seguito da rilascio; Grado 4 - clono instancabile (più di 10 secondi quando si mantiene la pressione) che si verifica ad un angolo preciso; Grado 5 - articolazione immobile (risultato peggiore).

La cattura senza rilascio è stata classificata 0 se XV1=XV3, altrimenti spasticità "non classificabile"; catch con rilascio "minimo" è stato valutato 2 se XV3 era coerente e costantemente inferiore a XV1.

Angolo 0 = posizione di minimo allungamento del muscolo testato. Per i Gradi 0 e 1, angolo di spasticità X = 0 per definizione.

Variazione media rispetto al basale DB nel punteggio totale dell'Observational Gait Scale (OGS) della gamba (più) colpita

L'OGS è uno strumento di misurazione utilizzato per quantificare oggettivamente le caratteristiche positive e negative (menomazioni) della sindrome del motoneurone superiore. L'OGS è utile quando i bambini sono troppo piccoli o non sufficientemente collaborativi per l'analisi strumentale dell'andatura. Si basa sulla scala di valutazione dei medici, ma presenta alcune modifiche per migliorare la sua sensibilità per rilevare i cambiamenti in seguito alla somministrazione di tossina botulinica di tipo A (BTX-A).

Il punteggio totale dell'OGS è stato calcolato come somma dei punteggi delle domande individuali per le domande da 1 a 7, con il punteggio più alto possibile pari a 20. I parametri raccolti sono stati: posizione del ginocchio a metà, contatto iniziale del piede, contatto del piede a metà, tempo di sollevamento del tallone, retropiede a metà, base di appoggio e dispositivi di assistenza alla deambulazione. Punteggi più alti indicano un'andatura migliore.

È stata ricavata la variazione media rispetto al basale (nello studio DB) nel punteggio totale OGS della gamba (più) colpita.

Variazione media rispetto al basale DB nel punteggio PedsQL (punteggi del modulo CP) a ciascuna visita dello studio eccetto la settimana 4

Il PedsQL ha un modulo CP specifico per la malattia che è rilevante per la popolazione dello studio e integra i moduli principali.

Il questionario di 35 voci comprendeva 7 scale tra cui (1) attività quotidiane (2) attività scolastiche (3) movimento ed equilibrio (4) dolore e dolore (5) affaticamento (6) attività alimentari e (7) linguaggio e comunicazione. È stata utilizzata una scala a 5 punti per il parent proxy-report: 0 = mai un problema; 1 = quasi mai un problema; 2 = a volte un problema; 3 = spesso un problema; 4 = quasi sempre un problema.

Ogni punteggio CP è stato calcolato come segue: (1) I punteggi dei singoli elementi sono stati invertiti e trasformati da una scala 0-4 a una scala 0-100 assegnando 0=100, 1=75, 2=50, 3=25 e 4= 0; (2) Ogni punteggio della scala è stato calcolato come somma dei punteggi dei singoli elementi trasformati, diviso per il numero di elementi non mancanti. Punteggi più alti indicavano una migliore qualità della vita (meno sintomi o problemi).

Un punteggio di scala è stato calcolato solo se almeno il 50% degli elementi associati non era mancante.

Variazione media rispetto al basale del DB nel punteggio PedsQL (punteggi di base generici) a ciascuna visita dello studio eccetto la settimana 4

Il PedsQL è un questionario convalidato sulla qualità della vita, progettato per i bambini dai 2 ai 18 anni di età. La Generic Core Scale copre quattro scale multidimensionali che includono aspetti fisici, emotivi, sociali e scolastici, con tre scale riassuntive del punteggio totale della scala, del punteggio riassuntivo della salute fisica e del punteggio riassuntivo della salute psicosociale.

Ciascuna scala di base generica è stata calcolata come segue: (1) I punteggi dei singoli elementi sono stati invertiti e trasformati da una scala 0-4 a una scala 0-100 assegnando 0=100, 1=75, 2=50, 3=25 e 4 =0; (2) Ogni punteggio della scala è stato calcolato come somma dei punteggi dei singoli elementi trasformati, diviso per il numero di elementi non mancanti. Punteggi più alti indicavano una migliore qualità della vita (meno sintomi o problemi).

Un punteggio di scala è stato calcolato solo se almeno il 50% degli elementi associati non era mancante.