Effetto dell'agonista dei cannabinoidi sulle funzioni motorie gastrointestinali e del colon in pazienti con sindrome dell'intestino irritabile (IBS)

La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) colpisce circa il 15% della popolazione statunitense. Nonostante la crescente comprensione della fisiopatologia dell'IBS, vi sono esigenze cliniche insoddisfatte e nessun farmaco efficace approvato per il trattamento del dolore addominale associato all'IBS. I recettori dei cannabinoidi (CBR) si trovano sui neuroni colinergici nel tronco encefalico, nello stomaco e nel colon. Un antagonista del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1), rimonabant, è efficace nell'indurre la perdita di peso; tuttavia, il meccanismo di questo vantaggio non è chiaro. Gli studi sull'uomo di questo laboratorio mostrano che un agonista CBR, il dronabinol, inibisce la motilità gastrica e del colon, che può alterare l'appetito o la sazietà nell'obesità e può avere un potenziale nel trattamento dell'IBS. L'obiettivo generale dello studio è sui meccanismi coinvolti nella modulazione delle funzioni motorie e sensoriali gastriche e del colon da parte dei recettori dei cannabinoidi (CBR) nella salute e nell'IBS. I recettori CB1 sono anche coinvolti nella nocicezione e nella mediazione dell'infiammazione che sono sempre più riconosciuti come potenziali meccanismi fisiopatologici nell'IBS. Gli obiettivi dello studio sono confrontare gli effetti di due dosi dell'agonista dei cannabinoidi, dronabinol (5 e 10 mg/giorno) e placebo sulle funzioni motorie e sensoriali gastrointestinali e del colon nell'IBS. Inoltre, per determinare se le variazioni del gene dell'ammide idrolasi degli acidi grassi (FAAH) e del gene della monoacilglicerolo lipasi (MGLL) (per l'enzima limitante la velocità, la monoacilglicerolo lipasi, per un altro endocannabinoide, il 2-arachidonil glicerolo) influenzano l'effetto farmacologico della modulazione dei cannabinoidi sulle funzioni motorie e sensoriali gastrointestinali.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti alle seguenti procedure:

1. Documentazione di ammissibilità, questionari di screening ed esame fisico entro il mese precedente allo studio. L'esame fisico includeva esami standard del pavimento rettale e pelvico per escludere il disturbo dell'evacuazione rettale. Ciò era necessario per garantire che la diarrea non fosse secondaria a "ritenzione di feci con tracimazione".
2. Misurazione del transito del colon al basale (centro geometrico 24 ore e 48 ore), fuori trattamento.

3. I giorni di trattamento corrispondevano ai giorni del test di transito scintigrafico (giorni 1 e 2) con i partecipanti che ricevevano il farmaco a cui erano stati randomizzati. Sono state condotte misurazioni scintigrafiche del transito gastrico, dell'intestino tenue e del colon, utilizzando un metodo precedentemente convalidato nei giorni 1 e 2, e sono state completate con una scansione a digiuno di 48 ore il giorno 3 quando non è stato somministrato alcun farmaco.

   Nei giorni 1 e 2, la dose mattutina del farmaco è stata ingerita nel laboratorio di ricerca, con il partecipante a digiuno. Il giorno 1, la dose mattutina del farmaco è stata somministrata insieme alla capsula a rilascio ritardato contenente un carbone attivo marcato con un isotopo utilizzato per misurare il transito del colon. Il giorno 2, la dose mattutina del farmaco è stata somministrata dopo la scansione delle 24 ore. Le dosi serali nei giorni 1 e 2 sono state ingerite dai partecipanti prima di coricarsi nelle loro case.

4. Con il consenso appropriato, un campione di sangue venoso doveva essere ottenuto da tutti i partecipanti per l'estrazione del DNA e gli studi di farmacogenomica.