Wirkung von Cannabinoid-Agonisten auf die motorischen Funktionen des Gastrointestinaltrakts und Dickdarms bei Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS)

Das Reizdarmsyndrom (IBS) betrifft etwa 15 % der US-Bevölkerung. Trotz des zunehmenden Verständnisses der Pathophysiologie von IBS gibt es ungedeckten klinischen Bedarf und keine wirksamen Medikamente, die für die Behandlung von Bauchschmerzen im Zusammenhang mit IBS zugelassen sind. Cannabinoid-Rezeptoren (CBR) befinden sich auf cholinergen Neuronen im Hirnstamm, Magen und Dickdarm. Ein Antagonist des Cannabinoidrezeptors Typ 1 (CB1), Rimonabant, ist wirksam bei der Induktion von Gewichtsverlust; Der Mechanismus dieses Vorteils ist jedoch unklar. Humanstudien aus diesem Labor zeigen, dass ein CBR-Agonist, Dronabinol, die Magen- und Darmmotilität hemmt, was den Appetit oder das Sättigungsgefühl bei Fettleibigkeit verändern kann, und Potenzial bei der Behandlung von IBS haben könnte. Der Gesamtfokus der Studie liegt auf den Mechanismen, die an der Modulation der motorischen und sensorischen Funktionen des Magens und Dickdarms durch Cannabinoidrezeptoren (CBR) im Gesundheitszustand und bei Reizdarmsyndrom beteiligt sind. CB1-Rezeptoren sind auch an der Nozizeption und an der Vermittlung von Entzündungen beteiligt, die zunehmend als potenzielle pathophysiologische Mechanismen bei IBS anerkannt werden. Ziel der Studie ist es, die Wirkungen von zwei Dosen des Cannabinoid-Agonisten Dronabinol (5 und 10 mg/Tag) und Placebo auf die motorischen und sensorischen Funktionen des Magen-Darm- und Dickdarms bei Reizdarmsyndrom zu vergleichen. Auch um festzustellen, ob Variationen im Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH)-Gen und im Monoacylglycerol-Lipase (MGLL)-Gen (für das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym, Monoacylglycerol-Lipase, für ein anderes Endocannabinoid, 2-Arachidonylglycerol) die pharmakologische Wirkung der Cannabinoid-Modulation beeinflussen auf motorische und sensorische Funktionen des Magen-Darm-Traktes.

Alle Teilnehmer unterzogen sich den folgenden Verfahren:

1. Dokumentation der Eignung, Screening-Fragebögen und körperliche Untersuchung innerhalb des Monats vor der Studie. Die körperliche Untersuchung umfasste Standarduntersuchungen des Rektums und des Beckenbodens, um eine rektale Entleerungsstörung auszuschließen. Dies war notwendig, um sicherzustellen, dass der Durchfall nicht Folge einer „Stuhlretention mit Überlaufen“ war.
2. Baseline-Kolontransitmessung (geometrisches Zentrum 24 h und 48 h), ohne Behandlung.

3. Die Behandlungstage entsprachen den szintigrafischen Transittesttagen (Tag 1 und 2), wobei die Teilnehmer die Medikamente erhielten, denen sie randomisiert zugeteilt wurden. Szintigraphische Messungen des Magen-, Dünndarm- und Dickdarmtransits wurden mit einer zuvor validierten Methode an den Tagen 1 und 2 durchgeführt und mit einem 48-Stunden-Scan im nüchternen Zustand am 3. Tag, an dem keine Medikamente verabreicht wurden, abgeschlossen.

   An den Tagen 1 und 2 wurde die morgendliche Medikamentendosis im Forschungslabor bei nüchternem Teilnehmer eingenommen. Am Tag 1 wurde die Morgendosis des Medikaments zusammen mit der Kapsel mit verzögerter Freisetzung verabreicht, die eine isotopenmarkierte Aktivkohle enthielt, die zur Messung des Dickdarmtransits verwendet wurde. Am Tag 2 wurde die morgendliche Medikamentendosis nach dem 24-Stunden-Scan verabreicht. Die Abenddosen an den Tagen 1 und 2 wurden von den Teilnehmern vor dem Schlafengehen zu Hause eingenommen.

4. Bei entsprechender Zustimmung sollte allen Teilnehmern eine venöse Blutprobe für die DNA-Extraktion und pharmakogenomische Studien entnommen werden.