Attività e sicurezza di Everolimus+Octreotide LAR+Metformina nei NET pancreatici avanzati ben differenziati (MetNET1)

Criterio di inclusione:

1. Firma del consenso informato scritto (approvato dal Comitato Etico Istituzionale Indipendente) ottenuto dopo un attento studio delle procedure di screening
2. Età >= 18 anni.
3. Pazienti con evidenza istologica di pNET ben differenziato G1 -G2
4. Malattia tumorale configurabile (secondo RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) ).
5. Karnofsky Performance Status >= 60%.
6. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
7. È consentito arruolare pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento per malattia avanzata o pazienti pretrattati con chirurgia, chemioterapia o analoghi della somatostatina.

8. Analisi del sangue basale:

   • Conta dei neutrofili in valore assoluto > 1,5 x 109 / L.
   • Conta piastrinica > 100 x 109/L.
   • Emoglobina > 9 g/dl.
   • Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore del normale.
   • AST (aspartato aminotransferasi), ALT (alanina aminotransferasi) <2,5 volte il limite superiore della norma in pazienti senza evidenza di metastasi epatiche.
   • AST, ALT <2,5 volte il limite superiore della norma in pazienti con evidenza di metastasi epatiche.
   • Fosfatasi alcalina <2,5 volte il limite superiore della norma in pazienti con evidenza di metastasi epatiche
   • Valori di creatinina sierica < 1,5 mg/dl. - CCr (tasso di clearance della creatinina) ≥ 60 mL/min 9 . Durante lo studio di pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con evidenza istologica di insulinoma maligno ( pNET )
2. Interventi chirurgici eseguiti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
3. Evidenza di metastasi a livello del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale. I pazienti devono essere sottoposti a un recente studio MRI o TAC almeno 28 giorni dalla data di randomizzazione.
4. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, come incidenti cardiovascolari avvenuti in meno di 6 mesi, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado maggiore o uguale a II secondo la classificazione della serie New York Heart Association (NYHA) aritmie cardiache che richiedono un trattamento.
5. Comorbidità importanti, disordini metabolici, esame clinico o indagini di laboratorio, che controindicano l'uso di farmaci da studiare, o pazienti ad alto rischio di complicanze dal trattamento.
6. Infezioni gravi attive o non controllate.
7. Cirrosi, epatite acuta o epatite cronica attiva.
8. Scarso controllo del diabete HbA1c > = 8,0%.
9. I pazienti diabetici trattati con metformina sono idonei se hanno abilitato il trattamento con metformina per meno di 6 mesi. Sono esclusi i pazienti diabetici che fanno uso di altri agenti ipoglicemizzanti quali sulfoniluree, insulina, glinidi in monoterapia o in associazione a metformina.
10. Utilizzo di anti-IL6 (Interleuchina 6) o IGF1.
11. Ipertensione incontrollata, fibrillazione atriale.
12. L'anamnesi di immunosoppressione includeva test HIV positivo.
13. Nessuna patologia oncologica pregressa o concomitante, ad eccezione di: carcinoma cutaneo a cellule basali, in situ, purché ogni altro paziente oncologico libero da malattia da almeno 5 anni.
14. Sono stati esclusi i pazienti con una condizione di acidosi metabolica, acuta o cronica, compresa la chetoacidosi.
15. Storia di abuso di alcol o assunzione abituale di alcol (≥ 3 bicchieri di bevande alcoliche/giorno) sufficiente a causare epatotossicità.
16. Digiuno prolungato.
17. Gravi stati di disidratazione.