Ixazomib e desametasone rispetto a ixazomib, desametasone e lenalidomide, randomizzati con riarrangiamento NFKB2

Criterio di inclusione:

• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

• Le donne in età fertile (FCBP)* devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 milli-Unità Internazionali (mIU)/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio di lenalidomide e ixazomib e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco oggetto di studio; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; nel caso in cui i pazienti maschi scelgano di accettare di praticare la vera astinenza, questa dovrà seguire le tempistiche sopra descritte; tutti i pazienti assegnati al gruppo di trattamento con lenalidomide devono essere registrati e devono soddisfare tutti i requisiti del programma Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)

  • *Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che:

    • 1) non ha subito isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
    • 2) non è in postmenopausa naturale da almeno 24 mesi consecutivi
• Mieloma multiplo diagnosticato secondo criteri standard attualmente o al momento della diagnosi iniziale
• Il paziente ha confermato MM recidivante o refrattario
• Per i pazienti che hanno avuto una ricaduta in seguito a una risposta a un precedente trattamento con bortezomib o carfilzomib, devono essere trascorsi sei mesi dall'ultima dose di trattamento
• Il paziente ha ricevuto da 1 a 3 precedenti linee di terapia. Per definizione, una singola linea di terapia può consistere di 1 o più agenti e può includere l'induzione, il trapianto di cellule staminali emopoietiche e la terapia di mantenimento. La radioterapia, i bifosfonati o un singolo breve ciclo di steroidi (vale a dire, inferiore o uguale all'equivalente di desametasone 40 mg/die per 4 giorni) non sarebbero considerati linee terapeutiche precedenti

• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita da almeno 1 delle seguenti misurazioni:

  • Proteina M sierica ≥ 1,0 g/dL (≥ 10 g/L) per un mieloma da immunoglobulina (Ig)G, ≥ 0,1 g/dL per un mieloma da immunoglobulina D (IgD) o 0,5 g/dL (≥ 5 g/L) per un mieloma da immunoglobulina A (IgA).
  • Catena leggera urinaria ≥ 200 mg/24 ore
  • Catena leggera libera sierica ≥ 10 mg/dL a condizione che il rapporto delle catene leggere libere (FLC) sia anormale
  • I pazienti con malattia oligo o non secretoria devono avere un coinvolgimento del midollo osseo con almeno il 30% di plasmacitosi all'aspirazione
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e/o altro performance status 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm³
• Conta piastrinica ≥ 75.000/mm³; nel caso in cui le piastrine siano comprese tra 50.000-75.000, il paziente può essere arruolato se la conta delle plasmacellule nel midollo osseo è superiore a ≥ 50%; per soddisfare questa idoneità ematologica non sono consentiti supporto trasfusionale e fattore di crescita ematologico entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 2,5 mg/dL o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min

Criteri di esclusione:

• Il paziente è refrattario a carfilzomib o bortezomib; (refrattari sono definiti come pazienti che non hanno mai ottenuto una risposta e sono progrediti durante il trattamento con carfilzomib o bortezomib o entro 60 giorni dal completamento del trattamento)
• - Precedente trattamento con qualsiasi inibitore del proteasoma sperimentale entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
• Pazienti di sesso femminile che allattano o hanno un test di gravidanza siero positivo durante il periodo di screening
• Mancato recupero completo (ossia > tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia
• Diarrea > grado 1 secondo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 4.03
• Precedente chemioterapia e/o immunoterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento; intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento e intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento; se il campo interessato copriva ≤ 5% della riserva di midollo osseo, il paziente può essere arruolato indipendentemente dalla data di fine della radioterapia
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di ixazomib, con induttori potenti del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A) (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o St. Erba di San Giovanni
• Infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, di dare il consenso informato, di aderire al trattamento secondo questo protocollo o di completare lo studio
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua; non sono esclusi i pazienti con tumore cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa
• Il paziente ha neuropatia periferica di grado ≥ 2 o neuropatia con dolore, indipendentemente dal grado osservato all'esame clinico durante il periodo di screening
• Intolleranza nota ai farmaci immunomodulatori (IMiD)
• Anamnesi di reazione allergica/ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib o lenalidomide, inclusa difficoltà a deglutire
• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, come gli anticorpi monoclonali, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio
• Dosi di corticosteroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalente entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche o di midollo osseo entro 3 mesi prima del ciclo 1 giorno 1
• Terapia citotossica entro 21 giorni prima del ciclo 1 giorno (D) 1
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ixazomib o hanno partecipato a uno studio con ixazomib indipendentemente dal fatto che siano stati trattati con ixazomib o meno