Valutare la sicurezza e la farmacocinetica della minocina (minociclina) per l'iniezione in soggetti con insufficienza renale

Criterio di inclusione:

1. Un modulo di consenso informato firmato, la capacità di comprendere la condotta dello studio e le attività richieste per la partecipazione allo studio e la disponibilità a collaborare con tutte le attività, i test e gli esami richiesti dal protocollo, sia in ospedale che dopo la dimissione, per la durata dello studio;
2. Maschio o femmina adulto sano di età compresa tra 18 e 85 anni (inclusi) al momento dello screening;
3. Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,5 kg/m2 e ≤ 45 kg/m2;
4. Il polso misurato allo screening/basale deve rientrare negli intervalli da ≥ 45 a ≤ 115 battiti al minuto (bpm, rilevati dopo aver riposato in posizione semi-sdraiata per almeno 5 minuti);
5. Avere un accesso vascolare periferico sufficiente, in base alla valutazione dello sperimentatore, per tutte le raccolte di campioni di sangue;

6. Il soggetto di sesso femminile è chirurgicamente sterile, in postmenopausa o, se in età fertile, accetta l'astinenza o l'uso di almeno 2 metodi accettabili di controllo delle nascite (ad es. o sola sterilizzazione del partner maschile, tra la randomizzazione e per 7 giorni dopo il completamento dello studio;

   Soggetti con insufficienza renale:

7. La valutazione dell'insufficienza renale per l'assegnazione ai gruppi di studio si baserà sulle misurazioni della velocità di filtrazione glomerulare stimata calcolata dall'equazione Modifica della dieta nella malattia renale alla visita di screening per determinare l'idoneità;

   Soggetti con funzione renale normale:

8. Volontari normali abbinati per età (± 10 anni), BMI (± 20%) e sesso ai valori medi del gruppo con insufficienza renale moderata. Una volta che i gruppi di insufficienza renale lieve, moderata e grave sono stati arruolati completamente, i valori medi di età, indice di massa corporea e sesso saranno calcolati per i gruppi di insufficienza renale aggregati e potranno essere arruolati ulteriori soggetti sani per abbinare le medie aggregate;

9. Avere una clearance della creatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault;

   Soggetti in emodialisi:

10. Sottoporsi a emodialisi stabile (Kt/V > 1,2) almeno 3 volte a settimana per almeno 3 mesi, utilizzando una fistola arterovenosa o un innesto;
11. Altrimenti considerato clinicamente stabile rispetto alla compromissione renale sottostante, come determinato dallo sperimentatore e sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio ed elettrocardiogramma (ECG);
12. Avere risultati dei test di laboratorio clinici che sono considerati clinicamente stabili secondo l'opinione dello sperimentatore, soprattutto se l'anomalia clinica o il parametro di laboratorio è ritenuto associato alla compromissione renale sottostante del soggetto;
13. È richiesto un regime terapeutico stabile, definito come non iniziare nuovi farmaci o cambiamenti significativi nel dosaggio entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o durante lo svolgimento dello studio. Le modifiche dei farmaci nei soggetti in emodialisi sono soggette a protocolli del sito di dialisi in modo tale che gli agenti stimolanti l'eritropoiesi, il ferro e la vitamina D possano essere modificati in base allo stato attuale del soggetto e alla pratica standard dell'unità di dialisi e alla sicurezza del soggetto prima dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Ha qualsiasi condizione, compresi i risultati nell'anamnesi o nelle valutazioni pre-studio, che sono in grado di alterare la distribuzione, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci o che costituiscono un rischio o una controindicazione per la partecipazione allo studio o il completamento dello studio; I soggetti nei gruppi con insufficienza renale prenderanno in considerazione il grado di insufficienza renale e la presenza di comorbidità;
2. Evidenza attuale o anamnesi di malignità, escluso il carcinoma basocellulare, nei 2 anni precedenti al giorno -1 (giorno prima della somministrazione) senza evidenza di recidiva;
3. Donazione di sangue o plasma negli ultimi 2 mesi;
4. Esercizio vigoroso dalle 48 ore precedenti al Giorno -1 fino al giorno della dimissione dallo studio;
5. Intervento chirurgico entro 48 ore prima della randomizzazione o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio;
6. Anomalie della funzionalità epatica allo screening (o Giorno -1) (definite da un aumento della bilirubina, dell'aspartato aminotransferasi o dell'alanina aminotransferasi pari a 1,5 volte il limite superiore della norma dell'intervallo normale per i soggetti in base all'età e al sesso);
7. Donne in gravidanza o allattamento o che hanno un risultato positivo al test di gravidanza;
8. Maschi che non sono disposti a praticare l'astinenza o utilizzare un metodo accettabile di controllo delle nascite durante l'intero periodo di studio (ad esempio, preservativo con spermicida, se disponibile localmente);
9. Presenza di pressione intracranica aumentata nota;
10. Uso di isotretinoina;
11. Storia di significativa ipersensibilità o reazione allergica agli antibiotici tetracicline;
12. Storia di convulsioni (ad es. Epilessia), trauma cranico o meningite che richiedono farmaci antiepilettici in corso;
13. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale o dispositivo sperimentale negli ultimi 30 giorni prima della randomizzazione;
14. QT corretto (Fridericia) > 500 msec o anamnesi di sindrome del QT prolungato;
15. Uso di prodotti contenenti alcol, caffeina, xantina o efedrina entro 48 ore prima della somministrazione;
16. Incapace o non disposto, a giudizio dell'Investigatore, a rispettare il protocollo;
17. - Soggetti con infezione nota da epatite B o C attiva o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia da immunodeficienza nota allo screening;
18. Uso concomitante di farmaci noti per influenzare l'eliminazione della creatinina sierica (ad esempio, trimetoprim/sulfametossazolo [Bactrim®] o cimetidina [Tagamet®]) e concorrenti della secrezione tubulare renale (ad esempio, probenecid) entro 30 giorni prima della prima dose dello studio farmaco o necessità anticipata di queste terapie attraverso l'ultimo campione farmacocinetico;

19. Un dipendente dello Sperimentatore o del centro studi o dello sponsor, con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale Sperimentatore o centro studi o dello Sponsor, o un familiare del dipendente o dello Sperimentatore.

    Soggetti con insufficienza renale:

20. Avere una pressione arteriosa sistolica seduta (PA) > 180 mm Hg o < 90 mm Hg o avere una pressione arteriosa diastolica seduta > 110 mm Hg o < 50 mm Hg alla visita di screening;

21. Uso di altri farmaci con o senza prescrizione medica, vitamine, succo di pompelmo/pompelmo o integratori dietetici o a base di erbe nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno -1 diversi da quelli elencati di seguito:

    1. Sono consentiti i farmaci necessari per trattare la malattia renale sottostante o le condizioni mediche correlate alla malattia renale;
    2. I contraccettivi orali sono consentiti per il controllo delle nascite;
    3. Le dosi di farmaci concomitanti (ad eccezione dei contraccettivi ormonali, della terapia ormonale sostitutiva per le donne e dell'insulina) devono essere stabili per 3 settimane prima della somministrazione del Giorno 1. Possono essere consentite modifiche minori della dose coerenti con le pratiche terapeutiche a discrezione del Monitor medico dello Sponsor;
    4. Sono consentiti acetaminofene (≤ 1 g/die) e acido acetilsalicilico a basso dosaggio (ASA, ad es. ≤ 325 mg al giorno).

    Soggetti con funzione renale normale:

22. Risultati anormali e clinicamente significativi su esame fisico, anamnesi, chimica del siero, ematologia o analisi delle urine a discrezione dello sperimentatore;
23. Avere una PA sistolica seduta > 150 mm Hg o < 90 mm Hg o avere una PA diastolica seduta > 90 mm Hg o < 50 mm Hg alla visita di screening;
24. CrCl < 90 mL/min calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault;

25. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, vitamine, succo di pompelmo/pompelmo o integratori dietetici o a base di erbe nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno -1 diversi da quelli elencati di seguito:

    1. I contraccettivi orali sono consentiti per il controllo delle nascite;
    2. Acetaminofene (≤ 1 g/giorno) e ASA a basso dosaggio (cioè ≤ 325 mg al giorno) sono consentiti.