Studio dell'inibitore di BTK Zanubrutinib in partecipanti con linfoma diffuso a grandi cellule B di tipo non GCB recidivato/refrattario

Criteri chiave di inclusione:

1. Centro non germinale istologicamente confermato DLBCL, mediante immunoistochimica utilizzando l'algoritmo di Hans:

   1. Cluster di differenziazione 10 (CD10)- e proteina 6 del linfoma a cellule B (BCL6)-,
   2. CD10-, BCL6+, ma corrispondenza univoca massima+
2. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-2.
4. La malattia misurabile è stata definita come almeno 1 linfonodo > 1,5 centimetri di diametro più lungo e misurabile in 2 dimensioni perpendicolari.
5. Tutti i partecipanti devono aver fornito biopsia tumorale fresca o campioni di tessuto tumorale recenti (entro 2 anni dall'ingresso nello studio [modulo di consenso informato firmato]).
6. - Ricevuto almeno una precedente terapia per DLBCL che includeva chemioterapia a base di antracicline.
7. Partecipante non idoneo o rifiutato chemioterapia intensiva e trapianto di cellule staminali emopoietiche.
8. Fallimento documentato nel raggiungimento di una risposta almeno parziale o progressione della malattia documentata dopo la risposta al regime di trattamento più recente.
9. Neutrofili ≥ 1 x 10^9/litro (L) indipendentemente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
10. Piastrine ≥ 75 x 10^9/L, indipendentemente dal supporto del fattore di crescita o dalla trasfusione entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
11. Clearance della creatinina ≥ 30 millilitri/minuto (come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata).
12. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
13. Bilirubina ≤ 2 x ULN (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert), quindi consentito fino a 5 x ULN.
14. Indipendente dal supporto o dalla trasfusione di eritropoietina entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
15. Rapporto normalizzato internazionale ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 x ULN.
16. Possono essere arruolati partecipanti che hanno avuto una ricaduta dopo il trapianto di cellule staminali autologhe se sono trascorsi almeno 6 mesi dal trapianto, i partecipanti non dovrebbero aver avuto infezioni attive (cioè fungine o virali).
17. Le donne in età fertile devono aver accettato di utilizzare forme altamente efficaci di controllo delle nascite per tutto il corso dello studio e almeno fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Forme altamente efficaci di controllo delle nascite sono state definite come astinenza, isterectomia, ovariectomia bilaterale senza sanguinamento mestruale fino a 6 mesi, contraccezione intrauterina, metodi ormonali come iniezione contraccettiva, contraccettivo orale. I maschi devono essere stati sottoposti a sterilizzazione-vasectomia o utilizzato un metodo di barriera in cui la partner femminile ha utilizzato le forme efficaci di controllo delle nascite sopra indicate.
18. Aspettativa di vita > 3 mesi.
19. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e rispettare i requisiti dello studio.

Criteri chiave di esclusione:

1. Attuale o storia di linfoma del sistema nervoso centrale.
2. Precedente esposizione a un inibitore di BTK.
3. Precedente corticosteroidi (a dosaggi equivalenti a prednisone > 20 mg/die) somministrati con intento antineoplastico entro 7 giorni, precedente chemioterapia, terapia mirata o radioterapia entro 3 settimane, o terapie a base di anticorpi o terapie erboristiche antitumorali cinesi entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dallo screening.
5. Tossicità di grado ≥ 2 da precedente terapia antitumorale (ad eccezione di alopecia, conta assoluta dei neutrofili [ANC]) e piastrine. Per ANC e piastrine, seguire i criteri di inclusione n. 9 [neutrofili] e n. 10 [piastrine]).
6. Storia di altri tumori maligni attivi entro 2 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione di (1) carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato; (2) carcinoma basocellulare localizzato o carcinoma a cellule squamose della pelle; (3) precedente tumore maligno confinato e trattato localmente (chirurgia o altra modalità) con intento curativo.
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o storia di infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening. La frazione di eiezione ventricolare sinistra è inferiore al 50% misurata dall'ecocardiografia.
8. QTcF (correzione di Fridericia) > 450 millisecondi o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma incluso blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II o blocco AV di terzo grado.
9. Incapace di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
10. Infezione sistemica incontrollata o infezione che richiede terapia antimicrobica parenterale.
11. Virus dell'immunodeficienza umana noto o infezione attiva da epatite B o epatite C (rilevato positivo dalla reazione a catena della polimerasi).
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o mettere a rischio lo studio.
14. Su farmaci che erano potenti inibitori del citocromo P450 (CYP), famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o induttori del CYP3A.

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.