Empagliflozin e metabolismo epatico del glucosio

Scopo/obiettivi: indagare l'effetto di empagliflozin, un inibitore SGLT2 sulla produzione epatica di glucosio e il ruolo del sistema nervoso autonomo nel mediare l'aumento della produzione epatica di glucosio in risposta alla glicosuria Disegno/Piano di ricerca: il ruolo del sistema nervoso autonomo nell'aumento nella produzione epatica di glucosio causata da empagliflozin sarà esaminata con il turnover della norepinefrina (NE) in due protocolli. Il primo protocollo è trasversale, in cui 36 pazienti con T2DM riceveranno la produzione epatica di glucosio (HGP) e il turnover NE sarà misurato prima e dopo la somministrazione di empagliflozin o placebo. Nel protocollo 2, i soggetti diabetici e non diabetici riceveranno HGP al basale, fatturato NE, assorbimento epatico del glucosio (HGU) e misurazione del grasso epatico prima a 2 giorni dopo l'inizio e 12 settimane dopo il trattamento con empagliflozin o placebo.

Metodi: verranno impiegate le seguenti tecniche (1) Misurazione della produzione epatica di glucosio con infusione di 3H-glucosio, con e senza glucosio clamp, (2) ossidazione del substrato con calorimetria indiretta e concentrazioni plasmatiche di chetoni/lattato/insulina/glucagone; (3) Misurazione di HGU con infusione di doppio tracciante Oral-IV; (4) Misurazione del ricambio di norepinefrina in tutto il corpo con infusione di 3H-norepinefrina; (5) Misurazione della variabilità della frequenza cardiaca; (6) Misurazione del contenuto di grasso epatico con 1H-MRS Rilevanza clinica: i risultati dei presenti studi aiuteranno a identificare il meccanismo responsabile dell'aumento dell'HGP causato da empagliflozin e dell'aumento della produzione di chetoni. La prima azione del farmaco ne migliora l'efficacia clinica mentre la seconda aumenta il rischio di eventi avversi (chetoacidosi). Identificare i meccanismi alla base di queste azioni aiuterà a sviluppare strategie terapeutiche che aumentino l'efficacia clinica del farmaco e ne riducano gli eventi avversi.