Empagliflozine en leverglucosemetabolisme

Doel/Doelstellingen: Onderzoek naar het effect van empagliflozine, een SGLT2-remmer op de glucoseproductie in de lever en de rol van het autonome zenuwstelsel bij het mediëren van de toename van de glucoseproductie in de lever als reactie op glucosurie Onderzoeksopzet/-plan: de rol van het autonome zenuwstelsel bij de toename in hepatische glucoseproductie veroorzaakt door empagliflozine zal worden onderzocht met noradrenaline (NE) omzet in twee protocollen. Het eerste protocol is cross-sectioneel, waarbij 36 T2DM-patiënten hepatische glucoseproductie (HGP) zullen ontvangen en NE-turnover zal worden gemeten voor en na toediening van empagliflozine of placebo. In protocol 2 zullen diabetische en niet-diabetische proefpersonen baseline HGP, NE-turnover, hepatische glucoseopname (HGU) en levervetmeting ontvangen vóór 2 dagen na de start en 12 weken na behandeling met empagliflozine of placebo.

Methoden: de volgende technieken zullen worden gebruikt (1) Meting van glucoseproductie in de lever met 3H-glucose-infusie, met en zonder glucoseklem, (2) substraatoxidatie met indirecte calorimetrie en plasmaketon/lactaat/insuline/glucagonconcentraties; (3) Meting van HGU met Oral-IV dubbele tracer-infusie; (4) Meting van de norepinefrine-turnover van het hele lichaam met 3H-norepinefrine-infusie; (5) Meting van hartslagvariabiliteit; (6) Meting van levervetgehalte met 1H-MRS Klinische relevantie: de resultaten van de huidige onderzoeken zullen helpen bij het identificeren van het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de toename van HGP veroorzaakt door empagliflozine en de toename van de ketonproductie. De eerste actie van het medicijn verbetert de klinische werkzaamheid, terwijl de tweede het risico op bijwerkingen (ketoacidose) verhoogt. Het identificeren van de mechanismen die aan deze acties ten grondslag liggen, zal helpen bij het ontwikkelen van therapeutische strategieën die de klinische werkzaamheid van het geneesmiddel verhogen en de bijwerkingen verminderen.