Empagliflozin och leverglukosmetabolism

Syfte/Mål: Att undersöka effekten av empagliflozin, en SGLT2-hämmare på produktionen av glukos i levern och det autonoma nervsystemets roll för att förmedla ökningen av produktionen av glukos i levern som svar på glukosuri. Forskningsdesign/Plan: det autonoma nervsystemets roll i ökningen i leverglukosproduktion orsakad av empagliflozin kommer att undersökas med noradrenalin (NE) omsättning i två protokoll. Det första protokollet är tvärsnitt, där 36 T2DM-patienter kommer att få hepatisk glukosproduktion (HGP) och NE-omsättningen kommer att mätas före och efter administrering av empagliflozin eller placebo. I protokoll 2 kommer diabetiker och icke-diabetiker att få baslinje HGP, NE-omsättning, leverglukosupptag (HGU) och leverfettmätning före 2 dagar efter start och 12 veckor efter empagliflozin- eller placebobehandling.

Metoder: följande tekniker kommer att användas (1) Mätning av leverglukosproduktion med 3H-glukosinfusion, med och utan glukosklämma, (2) substratoxidation med indirekt kalorimetri och plasmaketon/laktat/insulin/glukagonkoncentrationer; (3) Mätning av HGU med Oral-IV dubbelspårinfusion; (4) Mätning av hela kroppens noradrenalinomsättning med 3H-noradrenalininfusion; (5) Mätning av hjärtfrekvensvariabilitet; (6) Mätning av leverfettinnehåll med 1H-MRS Klinisk relevans: Resultaten av föreliggande studier kommer att hjälpa till att identifiera mekanismen som är ansvarig för ökningen av HGP orsakad av empagliflozin och ökningen av ketonproduktionen. Den första verkan av läkemedlet förbättrar dess kliniska effekt medan den andra ökar risken för biverkningar (ketoacidos). Att identifiera mekanismerna bakom dessa åtgärder kommer att hjälpa till att utveckla terapeutiska strategier som ökar läkemedlets kliniska effektivitet och mildrar dess biverkningar.