Empagliflozina e Metabolismo da Glicose Hepática

Propósito/Objetivos: Investigar o efeito da empagliflozina, um inibidor de SGLT2 na produção de glicose hepática e o papel do sistema nervoso autônomo na mediação do aumento da produção de glicose hepática em resposta à glicosúria Projeto/Plano de Pesquisa: o papel do sistema nervoso autônomo no aumento na produção hepática de glicose causada pela empagliflozina serão examinados com o turnover de norepinefrina (NE) em dois protocolos. O primeiro protocolo é transversal, no qual 36 pacientes com DM2 receberão produção hepática de glicose (HGP) e o turnover de NE será medido antes e após a administração de empagliflozina ou placebo. No protocolo 2, indivíduos diabéticos e não diabéticos receberão HGP basal, renovação de NE, captação hepática de glicose (HGU) e medição de gordura hepática antes de 2 dias após o início e 12 semanas após o tratamento com empagliflozina ou placebo.

Métodos: as seguintes técnicas serão empregadas (1) Medida da produção hepática de glicose com infusão de 3H-glicose, com e sem clamp de glicose, (2) oxidação do substrato com calorimetria indireta e concentrações plasmáticas de cetona/lactato/insulina/glucagon; (3) Medição de HGU com infusão de traçador duplo Oral-IV; (4) Medição do turnover de norepinefrina de corpo inteiro com infusão de 3H-norepinefrina; (5) Medição da variabilidade da frequência cardíaca; (6) Medição do teor de gordura hepática com 1H-MRS Relevância clínica: Os resultados dos presentes estudos ajudarão a identificar o mecanismo responsável pelo aumento da HGP causado pela empagliflozina e pelo aumento da produção de cetona. A primeira ação do medicamento melhora sua eficácia clínica, enquanto a segunda aumenta o risco de eventos adversos (cetoacidose). A identificação dos mecanismos subjacentes a essas ações ajudará no desenvolvimento de estratégias terapêuticas que aumentem a eficácia clínica do medicamento e atenuem seus eventos adversos.