Empagliflozin und hepatischer Glukosestoffwechsel

Zweck/Ziele: Untersuchung der Wirkung von Empagliflozin, einem SGLT2-Hemmer, auf die hepatische Glukoseproduktion und die Rolle des autonomen Nervensystems bei der Vermittlung des Anstiegs der hepatischen Glukoseproduktion als Reaktion auf Glukosurie. Forschungsdesign/-plan: die Rolle des autonomen Nervensystems bei dem Anstieg in der durch Empagliflozin verursachten Glukoseproduktion in der Leber wird mit dem Umsatz von Norepinephrin (NE) in zwei Protokollen untersucht. Das erste Protokoll ist ein Querschnittsprotokoll, bei dem 36 T2DM-Patienten die hepatische Glukoseproduktion (HGP) erhalten und der NE-Umsatz vor und nach der Verabreichung von Empagliflozin oder Placebo gemessen wird. In Protokoll 2 erhalten diabetische und nicht-diabetische Probanden vor 2 Tage nach Beginn und 12 Wochen nach der Behandlung mit Empagliflozin oder Placebo einen Baseline-HGP, NE-Umsatz, hepatische Glukoseaufnahme (HGU) und Leberfettmessung.

Methoden: Die folgenden Techniken werden angewendet (1) Messung der hepatischen Glucoseproduktion mit 3H-Glucose-Infusion, mit und ohne Glucose-Clamp, (2) Substratoxidation mit indirekter Kalorimetrie und Plasma-Keton/Lactat/Insulin/Glukagon-Konzentrationen; (3) Messung von HGU mit Oral-IV-Doppel-Tracer-Infusion; (4) Messung des Ganzkörper-Norepinephrin-Umsatzes mit 3H-Noradrenalin-Infusion; (5) Messung der Herzfrequenzvariabilität; (6) Messung des Leberfettgehalts mit 1H-MRS. Klinische Relevanz: Die Ergebnisse der vorliegenden Studien werden dazu beitragen, den Mechanismus zu identifizieren, der für die durch Empagliflozin verursachte Erhöhung des HGP und die Erhöhung der Ketonproduktion verantwortlich ist. Die erste Wirkung des Medikaments verbessert seine klinische Wirksamkeit, während die zweite das Risiko unerwünschter Ereignisse (Ketoazidose) erhöht. Die Identifizierung der Mechanismen, die diesen Wirkungen zugrunde liegen, wird bei der Entwicklung therapeutischer Strategien helfen, die die klinische Wirksamkeit des Medikaments erhöhen und seine unerwünschten Ereignisse abmildern.