CX-8998 per crisi di assenza (T-WAVE)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF) che indica che il soggetto è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali benefici, degli effetti collaterali, dei rischi e dei disagi.
2. Uomini o donne non gravide e che non allattano dai 16 ai 55 anni di età in grado di leggere e comprendere la lingua locale scritta e parlata.
3. Diagnosi clinica di IGE (incluse, ma non limitate a, CAE, JAE, epilessia mioclonica giovanile o sindrome di Jeavons) con crisi di assenza coerenti con la classificazione rivista delle crisi epilettiche della Lega internazionale contro l'epilessia (2017).
4. Crisi di assenza persistenti nonostante il trattamento standard di cura (SOC), definito come trattamento con almeno 2 farmaci antiepilettici appropriati per la sindrome epilettica del paziente. Il fallimento del SOC, a discrezione dello sperimentatore, sarà definito come una risposta clinica insufficiente o effetti collaterali intollerabili, che precludono l'uso dell'AED appropriato.
5. Osservazione di almeno 3 casi di scariche generalizzate di circa 2,5 - 4 Hz della durata di ≥2 secondi tramite EEG ambulatoriale di 24 ore (rivisto centralmente), con circa il 75% di sfondo normale in base all'età e all'uso di farmaci a discrezione del lettore EEG centrale. Sono consentiti picchi focali intermittenti.
6. Su dosi stabili di uno o più farmaci antiepilettici per almeno 30 giorni. Se un soggetto non assume farmaci, una documentazione adeguata che giustifichi la mancanza di terapia può essere accettabile per il soggetto dopo la revisione dello sponsor. La dieta chetogenica, la dieta Atkins modificata (MAD) o la dieta a basso indice glicemico con un rapporto di carboidrati stabile per almeno 30 giorni prima dello screening è una terapia antiepilettica accettabile. È accettabile anche la stimolazione del nervo vagale a impostazioni stabili (per almeno 30 giorni prima dello screening), senza l'uso del magnete.
7. Peso corporeo ≥ 45 kg allo screening.
8. I soggetti con capacità riproduttiva compresi tutti i maschi e le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di praticare l'astinenza continua o metodi contraccettivi adeguati (metodo a doppia barriera appropriato o contraccezione orale, cerotto, impianto o iniettabile) non appena possibile durante lo screening periodo fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose (cioè, l'astinenza intermittente basata sul "ritmo", il monitoraggio della temperatura o altri mezzi di temporizzazione non sono accettabili). La WOCBP include qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube e/o ovariectomia bilaterale) o che non sia in post-menopausa. La post-menopausa è definita come amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa e un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) sierico ≥ 35 mIU/mL.
9. I soggetti di sesso maschile con un partner in età fertile devono essere sterilizzati chirurgicamente o essere disposti a utilizzare preservativi con spermicida non appena possibile durante il periodo di screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose.
10. In grado e disposto a rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
11. Approvazione da parte del personale medico o delegato del promotore in merito all'ammissibilità finale allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia dell'intervento chirurgico per il trattamento dell'epilessia.
2. Ulteriori tipi di convulsioni (cliniche ed elettrografiche), inclusi, ma non limitati a, spasmi epilettici, convulsioni toniche generalizzate, convulsioni atoniche o convulsioni focali. I soggetti con GTCS o crisi miocloniche sono eleggibili per lo studio.
3. Disturbi psicotici o dell'umore trattati in modo inadeguato (ad es. schizofrenia, depressione maggiore, disturbo bipolare).
4. Presenza di grave disabilità intellettiva, grave disturbo dello spettro autistico o grave disturbo dello sviluppo tale che il soggetto non possa firmare l'ICF o non possa collaborare con le procedure dello studio.
5. Presenza di test antidroga sulle urine positivo per droghe d'abuso, a meno che ciò non sia spiegato dall'uso di un medicinale con prescrizione medica consentito.
6. Uso regolare di più di 2 bevande alcoliche standard al giorno (28 grammi di alcol puro).
7. Ipersensibilità/reazione allergica ad altri agenti del calcio di tipo T, come (ma non limitati a) etosuccimide e zonisamide.
8. Uso di potenti inibitori del CYP3A4, inclusi farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti (ad es. succo di pompelmo), che non può essere interrotto almeno 2 settimane prima del giorno 1 della somministrazione e durante lo studio (Appendice C).

9. Malattie concomitanti che sarebbero una controindicazione alla partecipazione allo studio, inclusi, ma non limitati a:

   1. Eventi tromboembolici arteriosi gravi (infarto del miocardio, angina pectoris instabile, ictus) meno di 6 mesi prima dello screening
   2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, aritmie ventricolari o ipertensione incontrollata
   3. Anomalia ECG clinicamente significativa secondo la valutazione dello sperimentatore o uno qualsiasi dei seguenti: i) QTcF ≥450 msec (maschi) o ≥470 msec (femmine) ii) intervallo PR ≥250 msec iii) Blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, incluso Mobitz I iv) Bradicardia sinusale persistente ≤ 50 battiti al minuto; persistente significa che la bradicardia è presente nel primo ECG e in un ECG ripetuto eseguito in un altro giorno v) Per altri reperti ECG (ad es., inclusi, ma non necessariamente limitati a, tachicardia, blocco di branca, frequenti battiti ectopici, ecc.) il Lo sperimentatore deve inviare una copia scannerizzata e in cieco dell'identità del tracciato ECG al rappresentante per la sicurezza dello studio per la revisione.
10. Risultato positivo per HIV, epatite B [che indica un'infezione in corso] o epatite C allo screening o altrimenti nota infezione in corso da HIV, epatite B o epatite C, a meno che la terapia curativa non sia stata completata; per l'epatite C la terapia curativa è definita come PCR negativa per HCV RNA.
11. Malattia epatica significativa (AST/ALT o bilirubina ≥ 2 volte il limite superiore della norma) o renale (clearance della creatinina ≤39 ml/min) allo screening.
12. Storia di abuso di alcol o sostanze nell'ultimo anno.
13. Un punteggio C-SSRS corrente di 4 o 5 allo screening o una storia di tentativo di suicidio.
14. Motivi psicologici, sociali, familiari o geografici che potrebbero ostacolare o impedire il rispetto dei requisiti del protocollo o compromettere il processo di consenso informato.
15. Qualsiasi altra condizione e/o situazione che induca lo Sperimentatore o il Rappresentante per la sicurezza dello studio a ritenere un soggetto inadatto allo studio (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la prevista non conformità del farmaco dello studio, l'incapacità di tollerare dal punto di vista medico le procedure dello studio o la riluttanza di un soggetto rispettare le procedure relative allo studio).
16. Trattamento con un agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose di CX-8998 o pianificazione di ricevere un agente sperimentale durante lo studio.