Abexinostat, Palbociclib e Fulvestrant per il trattamento del cancro al seno o ginecologico

Criterio di inclusione:

• TUMORE AL SENO: I partecipanti devono avere carcinoma mammario in stadio IV localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente con recettore ormonale (HR) +, HER2-. HER2- deve essere definito come 0 o 1 mediante immunoistochimica o amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH), ibridazione cromogenica in situ (CISH) o ibridazione in situ (ISH) eseguita sul tumore primario o sulla lesione metastatica (rapporto < 2 e copia HER2 < 4). La positività dell'espressione del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) è definita come più del 5% dei nuclei delle cellule tumorali positivi mediante immunoistochimica nel campione sottoposto a test

• TUMORE AL SENO: le pazienti devono aver avuto una progressione della malattia dopo il trattamento con terapia antiestrogenica combinata con un inibitore della chinasi 4/6 ciclina-dipendente (CDK4/6) dopo un minimo di almeno 3 mesi di terapia nel setting metastatico e non più di 3 precedenti linee di terapia sistemica per carcinoma mammario metastatico (MBC), terapia precedente senza restrizioni nell'aumento della dose

  • Nota: i pazienti con carcinoma mammario che non sono stati precedentemente trattati con inibitori CDK4/6 o che non hanno tollerato dosi complete di ribociclib o palbociclib o abemaciclib precedenti non sono idonei
• TUMORE ENDOMETRIALE: i pazienti devono avere un carcinoma endometriale metastatico di tipo endometrioide confermato istologicamente
• CANCRO ENDOMETRIALE: I tumori devono avere un'espressione ER

• TUMORE DELL'ENDOMETRIO: le pazienti devono aver ricevuto al massimo una linea di terapia ormonale per il trattamento del cancro dell'endometrio e possono aver ricevuto qualsiasi linea di trattamento chemioterapico

  • Nota: l'istologia tumorale mista è consentita se la componente non endometrioide è inferiore all'1%. Il tumore deve essere positivo per il recettore degli estrogeni
• TUMORE OVARICO, DELLE TUBE DI FALLOPIO O EPITELIALE PERITONEALE: i pazienti devono avere carcinoma epiteliale ovarico, di Falloppio o peritoneale ricorrente o metastatico confermato istologicamente
• TUMORE OVARICO, DELLE TUBE DI FALLOPIO O EPITELIALE PERITONEALE: i tumori devono avere un'espressione ER

• TUMORE OVARICO, DELLE TUBE DI FALLOPIO O EPITELIALE PERITONEALE: le pazienti devono aver ricevuto al massimo una linea di terapia ormonale per il trattamento del carcinoma ovarico e possono aver ricevuto qualsiasi linea di trattamento chemioterapico

  • Nota: i carcinomi ovarici puri a cellule chiare e mucinosi puri non sono ammissibili
• TUTTI I PAZIENTI
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v. 1.1
• Leucociti >= 2.500/microlitro (mcL)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina > 9 g/dl (le trasfusioni sono consentite se effettuate più di 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale < limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è =< 3,0 x ULN o la bilirubina diretta =< 1,5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 (a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Aspartato transaminasi (AST) < 2,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'AST è < 5 x ULN
• Alanina transaminasi (ALT) < 2,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'ALT è < 5 x ULN
• Fosfato alcalino = < 2,5 x ULN (a meno che non siano presenti metastasi ossee in assenza di metastasi epatiche, in cui sarebbe accettabile 3,0 x ULN)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dl
• I pazienti devono essere guariti dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica
• I pazienti possono aver ricevuto fulvestrant se la durata della risposta è stata superiore a 3 mesi
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
• Tutte le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa o rese in postmenopausa durante la terapia
• Tutti i pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di astenersi dalla donazione di sperma e utilizzare entrambi, un contraccettivo altamente efficace con potenziali partner femminili fertili (impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale) e un metodo di barriera (ad es. preservativi, anelli cervicali, preservativi cervicali, spugna) durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Deve essere in grado di ingoiare pillole

Criteri di esclusione:

• Paziente con malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia endocrina secondo il miglior giudizio dello sperimentatore
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi dall'evento avverso di grado 1 o inferiore da agenti somministrati più di 2 settimane prima
• - Il paziente ha ricevuto un trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 21 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio. Per le classi di agenti sperimentali che non sono noti per avere tossicità prolungate, il tempo di sospensione può essere ridotto a 14 giorni a discrezione del ricercatore principale
• I pazienti potrebbero non avere alcuna intolleranza nota a nessuno degli agenti coinvolti o citopenie accertate agli inibitori CDK4/6 che richiedono modifiche della dose o ritardi della dose superiori a 2 settimane
• Paziente con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di palbociclib, abexinostat o fulvestrant, inclusi arachidi e soia
• Il paziente ha un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo
• Pazienti con una storia di metastasi cerebrali o leptomeningee non trattate (l'imaging del sistema nervoso centrale (SNC) non è richiesto prima dell'ingresso nello studio a meno che non vi sia un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC)

• I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare, a condizione che:

  • Sono stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale)
  • Non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione (confermate dall'imaging entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)
  • Non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

  • Avere lesioni isolate che sono state trattate con radioterapia localizzata

    • Questa eccezione non include le metastasi leptomeningee, che sono escluse indipendentemente dalla stabilità clinica
• Il paziente non deve essere stato precedentemente trattato con un inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi), ad eccezione di basse dosi di valproato sodico (Depakote) o acido valproico
• - Il paziente presenta qualsiasi condizione medica, psichiatrica o sociale che, a parere dello sperimentatore, pone il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità o influisce sulla conformità alle procedure dello studio
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative non controllate, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)

• Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto dosi terapeutiche sistemiche di corticosteroidi = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento

  • Nota: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)
• - Il paziente ha una cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o un'anomalia della ripolarizzazione cardiaca

• Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze e non può essere interrotto 30 giorni prima del ciclo 1 giorno 1:

  • Farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta (ad es. pompelmo, pummelos, carambola, arance di Siviglia) e i loro succhi che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4/5,
  • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso i substrati del CYP3A4/5 e del CYP2D6

• Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

  • Infezione incontrollata
  • Coagulazione intravascolare disseminata
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio