Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, Adavosertib, alla radioterapia per i pazienti con tumori incurabili della giunzione esofagea e gastroesofagea

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro esofageo confermato istologicamente (a cellule squamose o adenocarcinoma), compresi gli adenocarcinomi della giunzione gastroesofagea di Siewert di tipo 1 e 2, inoperabili e non idonei per la chemioradioterapia definitiva dopo revisione multidisciplinare o avere una conferma patologica o imaging coerente con la malattia metastatica
• Età >= 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AZD1775 in combinazione con radioterapia in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale OR
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Pazienti in grado di deglutire capsule intere. I pazienti con stent esofagei e/o tubi di alimentazione sono idonei, ma devono essere in grado di deglutire capsule intere. Le capsule non possono essere aperte o deposte in un tubo di alimentazione
• Pazienti con un'aspettativa di vita > 3 mesi

• I pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) entro 8 settimane prima dell'assegnazione del trattamento e non devono presentare anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo

  • Intervallo QTc corretto a riposo utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec (come calcolato secondo gli standard istituzionali) ottenuto da un ECG (Nota: se un ECG dimostra un QTcF > 480 msec, allora un QTcF medio di =< 480 msec ottenuto da 3 ECG a distanza di 2-5 minuti, è richiesto all'ingresso nello studio)
  • Sono esclusi i pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Gli effetti dell'AZD1775 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per 2 settimane prima dell'esposizione al farmaco in studio, la durata della partecipazione allo studio e per 1 mese dopo il completamento del trattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 1 settimana dalla registrazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante l'esposizione al farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC).

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima dell'inizio della terapia in studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD1775
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD1775 è un agente che inibisce WEE1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD1775, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD1775. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• - Precedente radioterapia toracica o addominale per cancro che comporterebbe una significativa sovrapposizione dei campi di radioterapia a discrezione dello sperimentatore
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo o con anamnesi di Torsione di punta a meno che non siano stati corretti tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alla Torsione di punta. AZD1775 non è stato studiato in pazienti con aritmie ventricolari o infarto miocardico recente
• L'idoneità dei soggetti che ricevono farmaci o sostanze con il potenziale di influenzare l'attività o la farmacocinetica di AZD1775 sarà determinata in seguito alla revisione da parte del ricercatore principale