"Dabrafenib e Trametinib in pazienti con melanoma metastatico mutato BRAFV600 con DNA libero circolante: uno studio prospettico di fase II, in aperto, multicentrico - (studio Bioliquid TAILOR - BIOTAILOR)"

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di entrambi i sessi di età ≥ 18 anni;
2. Melanoma di stadio III (non resecabile) o stadio IV confermato istologicamente;
3. Firma BRAFWT tissutale e uno spostamento molecolare verso il DNA libero circolante BRAF ha mutato i melanomi positivi in ​​seguito alla progressione verso la terapia anti PD-1;
4. Biopsia del tumore, se possibile, per confermare la mutazione BRAFV600 alla progressione;
5. È consentito un precedente trattamento adiuvante, compresi gli inibitori del checkpoint anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1, ad eccezione dello stadio IV (se completato almeno 6 mesi prima dell'arruolamento e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono stabilizzati) ). Il trattamento con inibitori BRAF in ambito adiuvante non è consentito;
6. L'ultimo trattamento precedente per la malattia metastatica DEVE ESSERE Anti-PD1 come agente singolo;
7. In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino;
8. Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) secondo i criteri RECIST 1.1;
9. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (vedere Appendice II);
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza al basale e devono praticare due metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata dello studio, EOT, al follow-up di sicurezza di 30 giorni e 150 giorni;
11. I maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati durante i rapporti per impedire la somministrazione del farmaco tramite lo sperma;
12. Adeguata funzione d'organo di base
13. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi;
14. Capacità di comprendere le informazioni sui pazienti relative allo studio e fornitura di consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche;
2. Storia di un altro tumore maligno, eccezione: soggetti liberi da malattia da 3 anni (es. soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente da almeno 3 anni) o soggetti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato;

3. Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale, tra cui:

   • Presenza di fattori predisponenti a RVO o retinopatia sierosa centrale (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o una storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); O
   • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico che è considerata un fattore di rischio per RVO o retinopatia sierosa centrale come: i. Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico; ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata; iii. Pressione intraoculare >21 mmHg misurata mediante tonometria.
4. Una storia di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o attiva o polmonite;
5. Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio;
6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata);

7. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   • LVEF attuale < LLN;
   • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett >480 msec;
   • Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; Eccezione: sono idonei i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima dell'arruolamento;
   • Una storia (entro 6 mesi prima dell'arruolamento) di sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica;
   • Una storia o evidenza di attuale >= insufficienza cardiaca congestizia di Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA);
   • Trattamento ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
   • Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti;
   • Metastasi cardiache note;
   • Morfologia anormale della valvola cardiaca (> grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non dovrebbero essere inseriti nello studio;
   • Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
8. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza (test di gravidanza positivo), che allattano o che sono in età fertile e che non praticano un metodo affidabile di controllo delle nascite;
9. Impossibilità di accedere regolarmente alle strutture del sito per motivi logistici o di altro tipo;
10. Storia di scarsa collaborazione, mancato rispetto delle cure mediche o inaffidabilità;
11. Partecipazione a qualsiasi studio interventistico su farmaci o dispositivi medici entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.