Uno studio di determinazione della dose di AG-348 nell'anemia falciforme

• CRITERI DI INCLUSIONE:

Per l'iscrizione, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri durante il periodo di screening:

1. Avere fornito il consenso informato scritto firmato prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, comprese le procedure di screening.
2. Età tra i 18-70 anni
3. Diagnosi inequivocabile di HbSS confermata da elettroforesi dell'emoglobina eseguita su pazienti almeno 90 giorni dopo una trasfusione di sangue se precedentemente trasfusi o genotipizzazione del DNA
4. Nessuna trasfusione nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o assenza di HbA1c all'analisi dell'emoglobina (mediante cromatografia liquida ad alta prestazione; HPLC)

5. Avere una funzione organica adeguata, come definita da:

   1. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) inferiore o uguale a 2,5 (SqrRoot) Limite superiore della norma (ULN) (a meno che l'aumento di AST non sia valutato dallo sperimentatore come dovuto a emolisi e/o deposito di ferro epatico) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiore superiore o uguale a 2,5 (SqrRoot) ULN (a meno che l'aumento di ALT non sia valutato dallo sperimentatore come dovuto al deposito di ferro epatico).
   2. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,25 (SqrRoot) ULN. Se la creatinina sierica è >1,25 (SqrRoot) ULN, la velocità di filtrazione glomerulare (basata sulla creatinina) deve essere maggiore o uguale a 60 mL/min.
   3. Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1,0 (SqrRoot) 10^9/L.
   4. Emoglobina maggiore o uguale a 7 g/dL
   5. Conta piastrinica maggiore o uguale a 100 (SqrRoot) 10^9/L.
   6. Tempo di tromboplastina parziale attivata e rapporto normalizzato internazionale inferiore o uguale a 1,5 (SqrRoot) ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo anticoagulanti terapeutici.
6. Per le donne in età fertile, sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo durante il periodo di screening. Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica; o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni per almeno i 12 mesi precedenti prima della firma del consenso informato e hanno un livello elevato di ormone follicolo-stimolante indicativo della menopausa durante il periodo di screening).
7. Per le donne con potenziale riproduttivo, nonché per gli uomini e i loro partner che sono donne con potenziale riproduttivo, essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale o accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del consenso informato, durante lo studio, e per 28 giorni per le donne e 90 giorni per gli uomini dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una forma efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti e metodi di barriera.
8. Essere disposti a rispettare tutte le procedure di studio per la durata dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri durante lo screening non riceveranno AG348 e non verranno conteggiati per il conteggio finale delle iscrizioni a fini statistici:

1. Deficit documentato di piruvato chinasi

2. Avere una condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio. Tali condizioni mediche significative includono, ma non sono limitate a quanto segue:

   1. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] >150 mmHg o PA diastolica >90 mmHg) refrattaria alla gestione medica.
   2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia recente (entro 6 mesi prima della firma del consenso informato); infarto del miocardio o angina pectoris instabile; ictus emorragico, embolico o trombotico; trombosi venosa profonda; o embolia polmonare o arteriosa.
   3. Aritmie cardiache giudicate clinicamente significative dallo sperimentatore.
   4. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca-metodo di Fredericia (QTcF) >480 msec ad eccezione dei soggetti con blocco di branca destro o sinistro.
   5. Colelitiasi clinicamente sintomatica o colecistite. Una precedente colecistectomia non è esclusa. I soggetti con colelitiasi o colecistite sintomatica possono essere riesaminati una volta che il disturbo è stato trattato e i sintomi clinici si sono risolti.
   6. Storia di epatite colestatica indotta da farmaci.
   7. Sovraccarico di ferro sufficientemente grave da determinare una diagnosi clinica da parte dello sperimentatore di disfunzione cardiaca (ad esempio, frazione di eiezione ventricolare sinistra compromessa clinicamente significativa), epatica (ad esempio, fibrosi, cirrosi) o pancreatica (ad esempio, diabete).
   8. Avere una diagnosi di qualsiasi altra malattia del sangue congenita o acquisita, o qualsiasi altro processo emolitico come definito da un test antiglobulinico diretto positivo (DAT), ad eccezione della lieve allo-immunizzazione come conseguenza della terapia trasfusionale.
   9. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o C. Se il soggetto è positivo per HCV Ab, verrà condotto un test di reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi. I soggetti con epatite C possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo aver ricevuto un trattamento appropriato per l'epatite C.
   10. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana 1 o 2 Ab.
   11. Infezione attiva che richiede qualsiasi uso di agenti antimicrobici sistemici (parenterali o orali) o Grado maggiore o uguale a 3 di severità (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute) entro 2 mesi prima della firma del consenso informato.
   12. Diabete mellito giudicato sotto scarso controllo dallo sperimentatore o che richiede > 3 agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (tutte le insuline sono considerate 1 agente); l'uso di insulina di per sé non è esclusivo.
   13. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanomatoso trattato in modo curativo; carcinoma cervicale o mammario trattato in modo curativo in situ; o altro tumore primario trattato con intento curativo, nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 3 anni.
   14. Ematopoiesi extramidollare instabile che potrebbe rappresentare un rischio di imminente compromissione neurologica.
   15. Storia attuale o recente di disturbo psichiatrico che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di collaborare con le visite e le procedure dello studio.
   16. Sono attualmente arruolati in un altro studio clinico terapeutico che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo. Saranno presi in considerazione anche soggetti con anemia falciforme trattati con idrossiurea o L-glutammina, a condizione che abbiano assunto una dose invariata di idrossiurea o L-glutammina per tre mesi prima dell'arruolamento.
   17. Avere esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale, dispositivo o procedura invasiva entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Tutte le procedure invasive non sperimentali entro 3 mesi dall'inizio del trattamento in studio possono essere considerate un potenziale criterio di esclusione a discrezione del PI.
   18. Ha avuto un trattamento precedente con un attivatore della piruvato chinasi.
   19. Hanno ricevuto crizanlizumab o voxelotor nelle 12 settimane precedenti la firma del consenso
   20. Avere un precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
   21. Sono attualmente in stato di gravidanza o allattamento.
   22. Sono attualmente in trattamento con farmaci che sono forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 o forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti per una durata di almeno 5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di AG-348.
   23. Stanno attualmente ricevendo agenti stimolanti ematopoietici (ad es. eritropoietine, fattori stimolanti le colonie di granulociti, trombopoietine) che non sono stati interrotti per una durata di almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
   24. Avere una storia di allergia ai sulfamidici se caratterizzata da anemia emolitica acuta, danno epatico indotto da farmaci, anafilassi, eruzione cutanea di tipo eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson, epatite colestatica o altre gravi manifestazioni cliniche.