Test di Nivolumab in combinazione con Decitabina e Venetoclax in pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione del gene TP53 di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia mieloide acuta (AML) confermata istologicamente o citologicamente
• Presenza di mutazione TP53 alla diagnosi
• LMA di nuova diagnosi e non trattata
• Sono ammessi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia ipometilante per una precedente diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN), (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 5 x ULN istituzionale
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 40 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore. Una troponina basale dovrebbe rientrare nei limiti normali e la saturazione di ossigeno basale dovrebbe essere maggiore o uguale al 92%. Un elettrocardiogramma (ECG) di base deve essere normale o con variazioni stabili se il paziente presenta alterazioni ECG croniche
• L'infezione attiva è consentita se l'infezione è sotto controllo
• La conta dei globuli bianchi (globuli bianchi) deve essere =<25.000 al momento del giorno 1 del trattamento in studio. È consentita la citoriduzione con Hydrea e leucaferesi
• Non si possono escludere rischi da venetoclax e nivolumab per il feto umano in via di sviluppo. Per questo motivo e poiché la decitabina è nota per essere teratogena, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. L'uso della contraccezione deve essere continuato 6 mesi dopo il completamento di tutti i trattamenti in studio per le donne in età fertile. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di decitabina, venetoclax o nivolumab
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti con capacità decisionale compromessa possono partecipare purché il paziente abbia un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) o un caregiver

Criteri di esclusione:

• Pazienti con storia di precedente trapianto allogenico. Ciò è dovuto al fatto che si tratta di uno studio pilota con un numero limitato di pazienti
• Pazienti con malattia autoimmune nota. Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se =< 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• Pazienti con iperleucocitosi che richiedono chemioterapia citoriduttiva immediata (WBC >= 100.000 con sintomi di leucostasi)
• Leucemia extramidollare isolata del coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con leucemia
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a decitabina, venetoclax o nivolumab
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché è stato dimostrato il rischio fetale con decitabina con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con decitabina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con decitabina. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio