Test af Nivolumab i kombination med Decitabine og Venetoclax hos patienter med nyligt diagnosticeret TP53 genmuteret akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet akut myeloid leukæmi (AML)
• Tilstedeværelse af TP53-mutation ved diagnose
• Nydiagnosticeret, ubehandlet AML
• Patienter, der tidligere har modtaget hypomethylerende behandling for en tidligere diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), (undtagen for patienter med Gilberts sygdom)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 5 x institutionel ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 40 ml/min/1,73 m^2
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre. En baseline troponin bør være inden for normale grænser, og baseline iltmætning bør være større end eller lig med 92%. Et baseline elektrokardiogram (EKG) bør være normalt eller med stabile ændringer, hvis patienten har kroniske EKG-forandringer
• Aktiv infektion er tilladt, hvis infektionen er under kontrol
• Hvidt blodtal (WBC) skal være =< 25.000 på tidspunktet af dag 1 af undersøgelsesbehandlingen. Cytoreduktion med Hydrea og leukaferese er tilladt
• Risici fra venetoclax og nivolumab til det udviklende menneskelige foster kan ikke udelukkes. Af denne grund, og fordi decitabin er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Brug af prævention bør fortsættes 6 måneder efter afslutningen af ​​alle undersøgelsesbehandlinger til kvinder i den fødedygtige alder. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 7 måneder efter afslutning af administration af decitabin, venetoclax eller nivolumab
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne har lov til at deltage, så længe patienten har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) eller pårørende

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen transplantation. Dette skyldes, at dette er et pilotstudie med et begrænset antal patienter
• Patienter med kendt autoimmun sygdom. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller tidligere autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreudskiftningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom =< 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter med hyperleukocytose, der kræver øjeblikkelig cytoreduktiv kemoterapi (WBC >= 100.000 med symptomer på leukostase)
• Isoleret ekstramedullær leukæmi af centralnervesystem (CNS) involvering med leukæmi
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som decitabin, venetoclax eller nivolumab
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi føtal risiko er blevet påvist med decitabin med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med decitabin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med decitabin. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse