Testen von Nivolumab in Kombination mit Decitabin und Venetoclax bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit Mutation des TP53-Gens

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte akute myeloische Leukämie (AML) haben.
• Vorhandensein einer TP53-Mutation zum Zeitpunkt der Diagnose
• Neu diagnostizierte, unbehandelte AML
• Patienten, die zuvor eine hypomethylierende Therapie wegen einer früheren Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) erhalten haben, sind zugelassen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x institutioneller ULN
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 40 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein. Ein Ausgangs-Troponin sollte innerhalb der normalen Grenzen liegen und die Ausgangs-Sauerstoffsättigung sollte größer oder gleich 92 % sein. Ein Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) sollte normal sein oder stabile Veränderungen aufweisen, wenn der Patient chronische EKG-Veränderungen aufweist
• Eine aktive Infektion ist erlaubt, wenn die Infektion unter Kontrolle ist
• Das weiße Blutbild (WBC) muss zum Zeitpunkt des ersten Tages der Studienbehandlung = < 25.000 sein. Zytoreduktion mit Hydrea und Leukapherese ist erlaubt
• Risiken von Venetoclax und Nivolumab für den sich entwickelnden menschlichen Fötus können nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund und weil Decitabin als teratogen bekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Die Anwendung der Empfängnisverhütung sollte 6 Monate nach Abschluss aller Studienbehandlungen für Frauen im gebärfähigen Alter fortgesetzt werden. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Decitabin, Venetoclax oder Nivolumab eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfindung dürfen teilnehmen, solange der Patient einen gesetzlichen Vertreter (LAR) oder eine Betreuungsperson hat

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Vorgeschichte einer allogenen Transplantation. Dies liegt daran, dass es sich um eine Pilotstudie mit einer begrenzten Anzahl von Patienten handelt
• Patienten mit bekannter Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Hyperleukozytose, die eine sofortige zytoreduktive Chemotherapie benötigen (WBC >= 100.000 mit Symptomen einer Leukostase)
• Isolierte extramedulläre Leukämie der Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an Leukämie
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Decitabin, Venetoclax oder Nivolumab zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da für Decitabin ein fötales Risiko mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen nachgewiesen wurde. Da nach der Behandlung der Mutter mit Decitabin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Decitabin behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten