Studio pragmatico di Fase II per ottimizzare il trattamento neoadiuvante e la de-escalation chirurgica nel carcinoma mammario precoce HR+/HER2- utilizzando Oncotype DX e Abemaciclib (VIOLET)

Criteri di inclusione:

• donne di età pari o superiore a 18 anni
• diagnosi primaria, confermata istologicamente, di carcinoma mammario invasivo
• tumore positivo al recettore degli estrogeni (ER), definito come ≥10% mediante immunoistochimica e misurato secondo le linee guida ASCO/CAP (Allison et al.2020). Qualsiasi espressione del recettore del progesterone è accettabile (secondo la valutazione locale)
• tumore documentato negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) secondo le linee guida ASCO/CAP, valutato localmente
• stadio II-IIIB secondo la classificazione TNM AJCC (8a edizione). Assenza di metastasi a distanza (ad eccezione del tumore rilevato nei linfonodi della catena mammaria interna mediante procedura del linfonodo sentinella)
• candidata a ricevere chemioterapia neoadiuvante secondo l'indicazione di un consesso multidisciplinare sul tumore
• non eleggibile per un intervento chirurgico conservativo del seno immediato (ma considerata potenzialmente eleggibile per un intervento chirurgico conservativo del seno in caso di downstaging del tumore) E/O non candidata alla dissezione del linfonodo sentinella a causa di malattia linfonodale clinicamente positiva
• Performance Status del Gruppo Cooperativo di Oncologia Orientale (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• la paziente è in grado di deglutire farmaci per via orale

• parametri ematologici normali:

  a.) conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³ (1.5 × 10⁹/L), b) piastrine ≥ 100 × 10⁹/L, c) emoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Le pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti

• funzione renale normale: concentrazione sierica di creatinina ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN) o clearance calcolata ≥ 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault

• funzione epatica normale:

  a.) bilirubina totale sierica ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN). Sono ammesse pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale ≤ 2.0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali., b) AST e ALT ≤ 3 × ULN, c) fosfatasi alcalina ≤ 2.5 × ULN

• le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato entro 2 settimane (preferibilmente 7 giorni) prima dell'ingresso nello studio e devono acconsentire a un contraccettivo efficace non ormonale (metodo a barriera - preservativi, diaframma - anche in combinazione con gel spermicida, o astinenza totale) dopo il test di gravidanza e fino all'intervento chirurgico. Contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili o IUD medicati non sono consentiti durante la sperimentazione
• disponibilità a sottoporsi a intervento chirurgico al seno dopo un trattamento neoadiuvante ottimale e a fornire campioni di sangue e tumore per le finalità dello studio, inclusa la presentazione per la valutazione centrale del test Oncotype Dx

Criteri di esclusione:

• presenza di metastasi a distanza (stadio IV) o malattia in stadio IIIC
• carcinoma mammario infiammatorio o localmente avanzato, inoperabile
• precedente carcinoma mammario invasivo ipsilaterale in qualsiasi momento

• precedente o concomitante neoplasia maligna invasiva. Fanno eccezione le pazienti con le seguenti (e solo le seguenti) neoplasie maligne (precedenti o concomitanti), se adeguatamente trattate:

  1. carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle
  2. melanoma in situ
  3. carcinoma in situ non mammario senza invasione
  4. carcinoma mammario in situ controlaterale o ipsilaterale
  5. neoplasia maligna invasiva non mammaria diagnosticata almeno 5 anni fa e senza recidiva
  6. carcinoma papillare della tiroide in stadio I
  7. carcinoma della cervice uterina in stadio Ia
  8. carcinoma endometrioide dell'endometrio in stadio Ia o b
  9. carcinoma ovarico borderline o in stadio I
• storia nota di angina incontrollata o sintomatica, ipertensione incontrollata (≥ 180/110 mmHg), diabete mellito incontrollato, dispnea a riposo, terapia cronica con ossigeno, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA), sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (inclusa, ma non limitata a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso
• donne in gravidanza o in allattamento (l'allattamento deve interrompersi prima dell'ingresso nello studio)
• la paziente presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, dispnea grave a riposo o che richiede ossigenoterapia, insufficienza renale grave [es. clearance della creatinina stimata <30 ml/min], storia di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o preesistente morbo di Crohn o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che determina diarrea di grado 2 o superiore al basale)
• la paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• la paziente ha ricevuto un trattamento sperimentale in una sperimentazione clinica entro gli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dell'ingresso nello studio, o è attualmente arruolata in qualsiasi altro tipo di ricerca medica (ad esempio: dispositivo medico) che lo sponsor ritiene non essere scientificamente o clinicamente compatibile con questo studio
• la paziente ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [EV] al momento dell'inizio del trattamento dello studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo])
• controindicazioni o ipersensibilità nota al farmaco dello studio o agli eccipienti
• uso di qualsiasi agente sperimentale antitumorale entro 30 giorni prima dell'inizio previsto del trattamento dello studio