Stratificazione del rischio genetico per la prevenzione primaria della CAD negli uomini e nelle donne in pre e post-menopausa

La malattia coronarica (CAD) è un'epidemia, essendo la causa di morte più comune nel mondo. La CAD è prevenibile, come dimostrato da studi clinici che riducono i fattori di rischio convenzionali come l'ipercolesterolemia. Gli epidemiologi hanno affermato che il 40-60% della predisposizione alla CAD è genetica. Nel 2007, i ricercatori e il gruppo islandese hanno identificato in modo indipendente la prima variante di rischio genetico per CAD, 9p21. Attraverso la formazione di un consorzio internazionale, i ricercatori hanno ora identificato oltre 200 varianti di rischio genetico che predispongono alla CAD. Utilizzando un punteggio di rischio genetico (GRS) basato su queste varianti per la CAD, diversi studi hanno retrospettivamente documentato che la stratificazione del rischio per la prevenzione primaria o secondaria della CAD è superiore e relativamente indipendente dai fattori di rischio convenzionali. Studi su oltre 1 milione di individui mostrano che quelli con il rischio genetico più elevato presentano un rischio di CAD fino a 4 volte maggiore. Ancora più importante, quelli con un GRS elevato e uno stile di vita più favorevole hanno sperimentato una riduzione del 50% degli eventi cardiaci. Nel gruppo ad alto rischio è necessario trattare solo 13 individui con terapia con statine per prevenire un evento cardiaco. Il GRS individua le persone ad alto rischio che beneficeranno maggiormente della prevenzione primaria. Il mito che non si possa curare la predisposizione genetica è stato sfatato. Sebbene la prevenzione secondaria della CAD abbia avuto successo, l'applicazione della prevenzione primaria fino ad ora mancava di un indicatore di rischio per individuare coloro che ne trarrebbero maggior beneficio. Dato che solo il 47% della popolazione sperimenterà un evento cardiaco, somministrare a tutti una terapia preventiva, come le statine, sarebbe inutilmente costoso e inappropriato. Poiché il GRS è determinato alla nascita e non cambia nel corso della vita, è vicino all'ideale per la prevenzione primaria. GRS rileva tra gli individui asintomatici di qualsiasi età quelli ad alto rischio di CAD, che beneficeranno maggiormente della terapia preventiva.

Gli investigatori propongono di genotipizzare maschi e femmine di età pari o superiore a 40 anni, che sono asintomatici e senza malattie cardiache note (N = 2000). Il DNA di un campione di sangue sarà genotipizzato per milioni di varianti di rischio genetico per CAD dal laboratorio clinico del centro di sequenziamento del genoma umano del Baylor College of Medicine (HGSC-CL) nei laboratori approvati dalla CLIA.

Il GRS derivato verrà aggiunto al punteggio di rischio convenzionale utilizzando l'equazione del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) dell'American College of Cardiology/American Heart Association (AHA). Nella coorte femminile, gli investigatori effettueranno anche lo screening per i fattori di rischio specifici per le donne che sono stati aggiunti alle linee guida ACC/AHA 2018 sul colesterolo nel sangue da utilizzare come potenziatori del rischio. Tutti quelli ad alto rischio saranno indirizzati al proprio medico per un'ulteriore gestione e avranno l'opportunità di una consulenza genetica da parte di un membro del gruppo di ricerca. Il completamento del reclutamento di 2 anni soddisferà gli obiettivi, tuttavia, sarà ottenuto un follow-up annuale tramite sondaggio elettronico tramite REDCap, lettera o telefonata per un periodo di 10 anni in quanto potrebbe fornire informazioni sulla previsione genetica a lungo termine.

L'obiettivo generale dopo 2 anni è determinare se lo screening genetico per il rischio di CAD in uomini e donne asintomatici ha il potere discriminatorio di individuare quelli a più alto rischio che potrebbero trarre i maggiori benefici da un'appropriata prevenzione primaria. Determina inoltre se il GRS è appropriato per diversi gruppi etnici e razziali come ispanici, afroamericani e bianchi, e in che misura quegli individui sapendo di essere a rischio più elevato, sono più propensi a chiedere ulteriori consigli sulla gestione dei rischi (o attraverso cambiamenti nello stile di vita o terapia). Gli investigatori prevedono di completare il reclutamento in due anni e dimostrare che il GRS è appropriato per l'applicazione clinica e può rilevare individui che hanno un aumento del 50% o più del rischio di CAD.