Metotrexato in pazienti con artrite reumatoide precoce (MTXRA)

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce principalmente le piccole articolazioni delle mani e dei piedi, ma può anche presentarsi con caratteristiche sistemiche ed extraarticolari. Il dolore e la rigidità indotti dal riposo, la febbre, l'affaticamento e la perdita di peso sono comuni sintomi costituzionali. Dopo l'insorgenza dei sintomi, il paziente più spesso vede un medico generico per il rinvio a un reparto di reumatologia. Dopo la diagnosi di RA, è indicato iniziare il trattamento il prima possibile per prevenire future disabilità. Le opzioni terapeutiche per l'AR includono diversi tipi di immunosoppressione e corticosteroidi come terapia ponte. Il metotrexato (MTX) è stato utilizzato per decenni come il farmaco antireumatico sintetico convenzionale modificante la malattia (csDMARD) più comunemente prescritto nel trattamento dell'AR. MTX può essere somministrato per via orale o sottocutanea, sebbene la via più comunemente utilizzata sia ancora per via orale, in gran parte per comodità. Gli studi hanno dimostrato l'efficacia benefica e il miglioramento della qualità della vita con il trattamento con metotrexato. Sebbene il suo meccanismo d'azione non sia stato completamente chiarito, le prove attuali supportano che funzioni agendo sia come antimetabolita (inibendo la diidrofolato reduttasi) sia come agente immunomodulatore (promuovendo il rilascio di adenosina, sopprimendo così l'infiammazione). Il MTX è stato a lungo utilizzato come standard di cura per il trattamento dell'AR a dosi tipicamente comprese tra 7,5 e 30,0 mg/settimana in un'unica dose settimanale. Il metotrexato ha un ampio spettro di effetti avversi, uno dei quali è il più comune sono le manifestazioni gastrointestinali. Nella nostra clinica, la pratica clinica standard prevede di iniziare con la somministrazione per via orale e quindi di passare dal farmaco orale alle iniezioni sottocutanee nei casi in cui si verificano effetti avversi gastrointestinali o non si riesce a raggiungere la remissione. Quando somministrato per via sottocutanea, la biodisponibilità del metotrexato aumenta, il che si ritiene pertanto aumenti l'efficacia del metotrexato. Una recente metanalisi ha dimostrato che la terapia con MTX sottocutanea ha probabilità significativamente più elevate rispetto a una singola dose settimanale di MTX orale di ottenere una riduzione dell'attività della malattia, senza un aumento degli effetti avversi. Tuttavia, questa metanalisi evidenzia anche il fatto che gli studi in quest'area sono sorprendentemente pochi, vale a dire che questa metanalisi si basa solo su quattro pubblicazioni originali.

Lo Swedish Rheumatology Quality Register (SRQ) è un registro nazionale di qualità con l'obiettivo di migliorare continuamente il trattamento e il follow-up dei pazienti con malattia reumatica. SRQ ha ottenuto il livello di certificazione

1, che è il livello più alto che un registro nazionale di qualità può ottenere. Utilizzando questo tipo di registri di qualità, è possibile eseguire un Registrybased Randomized Clinical Trial (R-RCT) che sono definiti come studi prospettici randomizzati che in una certa misura utilizzano i registri per la loro implementazione, ovvero ad esempio uno studio clinico randomizzato condotto da screening, reclutamento e registrazione dei dati dello studio sulla base delle informazioni fornite in un registro di qualità. Gli studi hanno anche proposto un effetto sul microbiota intestinale sia dalla stessa malattia RA sia dal trattamento con metotrexato. Vi è una crescente consapevolezza del fatto che il microbiota intestinale non è solo coinvolto nella digestione e nell'assorbimento del cibo, ma può anche esercitare una funzione protettiva prevenendo l'adesione di batteri patogeni allo strato mucoso e svolge un ruolo fondamentale nella modulazione dell'attività innata e immunità acquisita dell'ospite. Sorprendentemente, il microbiota intestinale esercita i suoi effetti non solo nell'intestino ma può segnalare a organi distanti nel corpo, spiegando così la loro associazione con diverse malattie, tra cui l'artrite reumatoide. Dal punto di vista clinico, la delucidazione dell'interazione tra AR, MTX e microbiota intestinale potrebbe ridurre i costi e i danni ai pazienti causati dall'uso "per tentativi ed errori" di farmaci con risposte terapeutiche altamente variabili. L'accettabilità del paziente è particolarmente significativa nel dettare l'aderenza alla terapia.

Un potenziale svantaggio del MTX sottocutaneo è la paura degli aghi da parte dei pazienti e/o il disagio dell'autoiniezione; tuttavia, questo dubbio è stato fortemente rassicurato con l'avvento dei farmaci biologici ampiamente accettati che richiedono l'autoiniezione. Studi recenti hanno esaminato le preferenze dei pazienti per il trattamento dell'AR in diverse popolazioni, scoprendo che la maggior parte dei partecipanti era disposta ad accettare determinati rischi di effetti avversi per ottenere potenziali benefici, tuttavia sembra esserci una variabilità nelle preferenze dei pazienti per il trattamento dell'AR, evidenziando l'importanza di incorporare il paziente contributo all'approccio terapeutico. Studi precedenti si sono concentrati principalmente su pazienti con AR accertata, dimostrando che molti pazienti attribuiscono un valore elevato ai benefici del trattamento rispetto ad altri attributi del trattamento, inclusi effetti collaterali, costo o via di somministrazione (9) e anche un'aspettativa di iniezioni di MTX nei pazienti con RA di lunga data. Tuttavia, gli studi sulle preferenze dei pazienti sono scarsi nei pazienti con malattia di nuova diagnosi e nella nostra parte del mondo. Per lo studio delle preferenze del paziente viene spesso utilizzato un esercizio TT (tecnica di soglia). Qui a un decisore, in genere un paziente o un medico, viene presentata una scelta tra due opzioni di trattamento o di erogazione dell'assistenza sanitaria. Una è l'opzione di riferimento che è la linea di base rispetto alla quale viene confrontata un'alternativa. Spesso è l'opzione associata allo status quo o standard di cura. La seconda è l'opzione target e conferisce sia un vantaggio incrementale che un onere incrementale rispetto allo status quo o allo standard di cura. Una volta identificate le opzioni di riferimento e target, il ricercatore deve identificare l'attributo chiave dell'opzione target (un vantaggio o un onere) che verrà utilizzato per stimare la forza della preferenza per l'obiettivo rispetto all'opzione di riferimento. L'attributo chiave può essere qualsiasi attributo per il quale i valori possono essere espressi numericamente. Gli attributi chiave più comuni sono la probabilità di beneficio, il rischio di danno, il tempo di attesa, l'aspettativa di vita e il costo. Quando l'attributo chiave è una misura dell'onere (ad esempio, rischio di danno, tempo di attesa o costo), la soglia stimata è una misura dell'onere aggiuntivo che compensa esattamente il vantaggio incrementale dell'opzione target. Se l'attributo chiave è un vantaggio (ad esempio, probabilità di beneficio o aspettativa di vita), la soglia stimata è una misura del beneficio aggiuntivo minimo che l'obiettivo deve fornire per compensare l'onere incrementale di tale opzione. Dopo essere state presentate con le descrizioni delle due opzioni, le opzioni del mondo reale con attributi noti agli intervistati, utilizzando tutte le informazioni disponibili nella domanda iniziale, comprese le differenze note tra le opzioni nel valore dell'attributo chiave, possono fornire una misura diretta di la preferenza dei decisori tra le opzioni di riferimento e di destinazione oltre a fornire un punto di partenza per stimare il valore soglia dell'attributo chiave. Se l'opzione di riferimento viene scelta nella domanda iniziale, l'attributo chiave del target viene migliorato o reso più accattivante e la domanda viene ripetuta. Se l'obiettivo viene scelto inizialmente, l'attributo chiave dell'obiettivo viene peggiorato o meno attraente e la domanda viene ripetuta. Il processo continua fino a quando il ricercatore può identificare il livello di soglia dell'attributo chiave, cioè il livello al quale un rispondente è indifferente tra le opzioni di riferimento e target. La differenza tra il valore di soglia dell'attributo chiave e il livello dello stesso attributo nell'opzione di riferimento è una misura della forza della preferenza per l'opzione target rispetto all'opzione di riferimento. È una misura della variazione dell'attributo chiave che compensa esattamente la differenza di beneficio o onere tra le opzioni di riferimento e quelle target. La soglia può essere un valore specifico o un intervallo all'interno del quale si trova la soglia. Se l'esercizio di compromesso produce un valore specifico, allora tale soglia per ciascun intervistato per ogni esercizio di compromesso è nota. Se, tuttavia, l'esercizio di compromesso si traduce in un intervallo di soglia, il ricercatore ha opzioni su come utilizzare questi dati. Il ricercatore può semplicemente riportare l'intervallo di soglia o la proporzione di intervistati che scelgono l'opzione target a diversi intervalli di soglia. Negli ultimi anni è cresciuto l'interesse per le analisi costo-utilità, confrontando il costo per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY) di diversi regimi terapeutici. Tuttavia, la maggior parte degli studi si concentra sul trattamento biologico. Il costo incrementale del metotrexato sottocutaneo rispetto al metotrexato per via orale non è insignificante, tuttavia le valutazioni economiche sanitarie che confrontano queste due vie di somministrazione e quale somministrazione raccomandare sono scarse.