Elotuzumab, CC-92480 e desametasone per il trattamento del mieloma recidivato o refrattario dopo terapie mirate a CD38 e BCMA

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con evidenza di malattia recidivante o refrattaria come definito dai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) e malattia misurabile come definita da uno dei seguenti:

  • Proteina M sierica >= 1,0 g/dl
  • Proteina monoclonale urinaria >= 200 mg/24h
  • Livello di catene leggere libere coinvolte (FLC) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) e un rapporto di catene leggere libere sieriche anomalo (< 0,26 o > 1,65)

• I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia tra cui lenalidomide, inibitore del proteasoma (PI), anticorpo diretto anti-CD38 e terapia mirata al BCMA

  • Elotuzumab precedente è consentito ma sono esclusi i pazienti con malattia progressiva (PD) trattati con elotuzumab; devono essere trascorsi almeno 6 mesi dalla precedente esposizione a elotuzumab
• I pazienti devono avere un'emoglobina >= 7 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL

• Piastrine >= 70.000/uL

  • Se la percentuale di plasmacellule sull'aspirato o sul nucleo della biopsia del midollo osseo è > 30%, il fabbisogno di piastrine sarà adeguato a 50.000/ul
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT)/fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN
• Clearance della creatinina calcolata >= 45 ml/min utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 30%; l'ecocardiografia basale (ECHO) non è necessaria se l'ECHO è stato eseguito nell'anno precedente e i pazienti non presentano nuovi segni/sintomi indicativi di insufficienza cardiaca
• Nessuna aritmia incontrollata
• Nessuna insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association
• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con intervallo QT calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) intervallo di =< 470 msec
• Il paziente deve essere in grado di deglutire capsule o compresse
• I pazienti devono fornire il consenso informato
• I pazienti devono avere un punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino [IUD], ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (lattice maschile o preservativo sintetico , diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione e continuare fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia
• Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata
• Sarà richiesto un test di gravidanza negativo per tutti i WOCBP entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento farmacologico
• L'allattamento al seno non è consentito
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (lattice o preservativo sintetico) per la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio
• I criteri si applicano anche ai maschi azoospermici
• I maschi devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo e continuare per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi primaria delle catene leggere amiloidi (AL), leucemia plasmacellulare primaria o polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disturbo delle plasmacellule monoclonali, sindrome da alterazioni cutanee (POEMS)

  • Sono ammessi i pazienti con leucemia plasmacellulare secondaria
• Pazienti con neuropatia periferica > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2 o neuropatia periferica di grado 2 con dolore
• Pazienti che ricevono corticosteroidi concomitanti al momento in cui viene iniziata la terapia del protocollo diverso dal trattamento di mantenimento fisiologico
• Uso concomitante di farmaci complementari o alternativi che potrebbero confondere l'interpretazione della tossicità e dell'attività antitumorale dei farmaci in studio
• Pazienti con storia di anafilassi o ipersensibilità a elotuzumab, lenalidomide o pomalidomide
• Uso concomitante di potenti modulatori del CYP3A; uso concomitante di inibitori della pompa protonica =< 2 settimane prima dell'inizio del CC-92480

• Fattori di rischio respiratorio inaccettabili definiti da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) inferiore al 50% del normale previsto
  • Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione

• Fattori di rischio cardiaco inaccettabili definiti da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 30%
  • Ramo del fascio sinistro completo, blocco bifascicolare o elettrocardiogramma (ECG) anomalo clinicamente significativo allo screening
  • Un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG di screening come definito dalla dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 470 msec utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia; una storia familiare di sindrome del QT lungo
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi
  • Angina instabile
• Pazienti che hanno ricevuto agenti mirati o sperimentali entro 2 settimane o entro 5 emivite dell'agente e dei metaboliti attivi (qualunque sia più breve) e che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali dell'intervento chirurgico
• Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C

• Pazienti con epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]+); Lo screening del virus dell'epatite B (HBV) è necessario prima di iniziare la terapia

  • Sono consentiti i pazienti con precedente vaccino contro l'epatite B (definito come HBsAg-, anticorpo di superficie del virus dell'epatite B [anti-HBs]+, anticorpo del nucleo del virus dell'epatite B [anti-HBc]-)
  • L'epatite B non attiva (HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc+) può essere arruolata solo previa approvazione da parte dello sponsor dopo aver considerato il rischio di riattivazione (potrebbero essere richiesti ulteriori screening e monitoraggio per l'epatite B e la consultazione con uno specialista in malattie del fegato )
• I pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice o della mammella, non devono essere arruolati
• Pazienti con una storia di chirurgia gastrointestinale o altra procedura che potrebbe, a parere dello sperimentatore(i), interferire con l'assorbimento o la deglutizione dei farmaci in studio
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite loro dal personale dello studio
• Qualsiasi altra condizione medica, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore (i) in grado di interferire con la capacità del paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati