Uno studio su BL-B01D1+SI-B003 nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, del carcinoma rinofaringeo e di altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo;
2. Nessun limite di genere;
3. Età: ≥18 anni e ≤75 anni;
4. tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi;

5. Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente e/o citologicamente come carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma nasofaringeo:

   Stadio I: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente e carcinoma nasofaringeo che non hanno risposto al trattamento standard; Stadio 2: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma rinofaringeo localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che non hanno risposto al trattamento standard;

   Fase 3:

   Coorte_A: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFRwt, ALKwt localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che non hanno risposto alla terapia standard; Coorte_B: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFRmut localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che avevano fallito la terapia con EGFR TKI e non avevano ricevuto chemioterapia sistemica; Nota: un. I pazienti erano idonei se trattati direttamente con EGFR TKI di terza generazione o se trattati con EGFR TKI di prima o seconda generazione prima della progressione a TKI di terza generazione; B. Se il paziente è progredito dopo il trattamento con EGFR TKI di prima e seconda generazione e non vi è alcuna indicazione per il trattamento con EGFR TKI di terza generazione, il trattamento con EGFR TKI di terza generazione non è necessario; Coorte_C: pazienti con carcinoma rinofaringeo localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che hanno fallito il trattamento standard;

6. Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o campioni di tessuto fresco da lesioni primarie o metastatiche entro 2 anni; I partecipanti che non erano in grado di fornire campioni di tessuto tumorale potevano essere arruolati se soddisfacevano altri criteri di inclusione ed esclusione dopo la valutazione da parte degli investigatori.
7. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo la definizione RECIST v1.1;
8. ECOG 0 o 1;
9. La tossicità della precedente terapia antineoplastica è tornata al grado 1 o inferiore come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione delle anomalie di laboratorio asintomatiche considerate dai ricercatori, come fosfatasi alcalina elevata, iperuricemia e glicemia elevata; sono state escluse le tossicità che sono state giudicate dai ricercatori come non un rischio per la sicurezza, come l'alopecia e la neurotossicità periferica di grado 2). O diminuzione dell'emoglobina (≥90 g/L);
10. Nessuna grave disfunzione cardiaca, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;

11. Il livello di funzionalità degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti e soddisfare i seguenti standard:

    1. Funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥90×109/L, emoglobina ≥90 g/L;
    2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), AST e ALT ≤2,5 ULN nei pazienti senza metastasi epatiche, AST e ALT ≤5,0 ULN nei pazienti con metastasi epatiche;
    3. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).
12. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​ULN;
13. Proteine ​​urinarie ≤2+ o ≤1000mg/24h;
14. Per le donne in premenopausa in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, il siero o le urine devono essere negativi per la gravidanza e non devono essere in allattamento; A tutti i pazienti arruolati (maschi o femmine) è stato consigliato di utilizzare un'adeguata contraccezione di barriera per tutto il ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Per la fase 3 Cohort_A, sono stati esclusi i pazienti con salto dell'esone MET 14, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF V600, fusione NTRK o riarrangiamento RET su precedenti rapporti di sequenziamento di campioni di tessuto o ctDNA prima della firma del consenso informato;
2. Terapia antineoplastica come chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, radioterapia radicale, chirurgia maggiore, terapia mirata (inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole) entro 4 settimane o 5 tempi di emivita (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose; La mitomicina e le nitrosouree sono state somministrate entro 6 settimane prima della prima dose; Farmaci a base di fluorouracile orale come S-1, capecitabina o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose;
3. I pazienti con anamnesi di immunoterapia e irAE di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2 devono essere esclusi;
4. Deve essere escluso l'uso di farmaci immunomodulatori, inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc., entro 14 giorni prima del primo uso del farmaco in studio;
5. Anamnesi di grave cardiopatia, come insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) ≥ grado 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ insufficienza cardiaca di grado 2, infarto miocardico transmurale, angina instabile, ecc.
6. Intervallo QT prolungato (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne), blocco di branca sinistro completo e blocco atrioventricolare di III grado;
7. Sono richiesti corticosteroidi sistemici (> 10 mg/giorno di prednisone o altri corticosteroidi equivalenti) o agenti immunosoppressori entro 2 settimane prima della somministrazione dello studio; Le eccezioni includono la somministrazione per via inalatoria o topica di steroidi o dosi fisiologiche sostitutive di steroidi per l'insufficienza surrenalica;
8. Malattie autoimmuni e infiammatorie attive (ad es. lupus eritematoso sistemico, psoriasi che richiede terapia sistemica, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale e tiroidite di Hashimoto; le eccezioni sono il diabete mellito di tipo I, l'ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia sostitutiva e le malattie della pelle (come la vitiligine e la psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico.
9. Altri tumori maligni diagnosticati entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione del carcinoma basocellulare radicale, del carcinoma a cellule squamose e/o del carcinoma a resezione radicale in situ;
10. Ipertensione scarsamente controllata da due farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg);
11. Malattia polmonare definita come grado ≥3 secondo CTCAE v5.0; Pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) esistente o pregressa;
12. Trombosi venosa profonda instabile, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono un intervento medico entro 6 mesi prima dello screening; La trombosi correlata all'infusione è stata esclusa.
13. Pazienti con versamenti massicci o sintomatici, o sottoposti a drenaggio nelle 4 settimane precedenti la firma del consenso informato;

14. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee). Erano ammissibili pazienti che avevano ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia o intervento chirurgico; pazienti con metastasi cerebrali stabili che avevano interrotto la radioterapia o l'intervento chirurgico 28 giorni prima della prima dose). I pazienti con meningite cancerosa (metastasi meningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili. La stabilità è definita come il rispetto dei seguenti quattro criteri:

    1. stato libero da crisi per > 12 settimane con o senza farmaci antiepilettici;
    2. non c'è bisogno di corticosteroidi;
    3. il lungo diametro delle metastasi cerebrali < 10 mm;
    4. stabile e asintomatico per più di un mese dopo il trattamento;
15. Pazienti con una storia di allergia all'anticorpo umanizzato ricombinante o all'anticorpo chimerico di topo umano o a qualsiasi ingrediente di BL-B01D1 o SI-B003;
16. Precedente trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT);
17. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb) positivo, tubercolosi attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva (numero di copie HBV-DNA > 103 UI/ml) o infezione da virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite di rilevamento);
18. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.
19. Aveva partecipato a un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (calcolato dal momento dell'ultima dose);
20. Altre condizioni per la partecipazione allo studio non sono state ritenute appropriate dallo sperimentatore.