Marker - Terapia Adeguata Confrontando Elacestrant Adiuvante con Trattamento Endocrine Standard in eBC ER+/HER2- ad Alto Rischio Genomico e/o Clinico (ADAPTela)

Criteri di inclusione:

1. Tutti i pazienti, indipendentemente dal genere
2. Il paziente deve avere ≥18 anni alla diagnosi
3. Il paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato ed essere disposto e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni di questo protocollo e accessibile per il trattamento e il follow-up
4. Firma del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
5. Carcinoma mammario invasivo primario unilaterale confermato istologicamente Nota: il carcinoma bilaterale, multicentrico o multifocale può essere incluso solo dopo consultazione con lo Sponsor
6. Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma mammario precoce primario positivo per i recettori ormonali (HR+) (cioè, recettore degli estrogeni (ER) ≥ 10% e recettore del progesterone PR ≥ 10%) da laboratorio locale Nota: ER positivo secondo le Linee Guida ASCO/AGO, ER 1-10% (basso) non è definito come HR+
7. Il paziente ha un carcinoma mammario HER2-negativo definito come test di ibridazione in situ negativo o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+; se IHC è 2+, è richiesto un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) (basato sul campione di tessuto più recentemente analizzato e tutti testati da un laboratorio locale)
8. Nessuna evidenza di metastasi a distanza (confermata da TC torace/addome, radiografia del torace, ecografia epatica, scintigrafia ossea o PET-CT, rispettivamente, eseguite nella routine clinica)
9. Valutazione del rischio genomico elevato nella routine clinica (preferito Oncotype DX®; in quei casi in cui Oncotype Dx® non è possibile nella routine clinica, Oncotype Dx® dovrebbe essere valutato retrospettivamente dopo l'inclusione del paziente e come misura specifica dello studio, a condizione che sia disponibile sufficiente tessuto tumorale dalla diagnosi primaria)
10. 10. Completamento di 2-6 settimane di trattamento di induzione endocrina e valutazione della risposta Ki-67 Nota: raccomandate 2-4 settimane, consentite fino a 6 settimane. L'induzione endocrina è fortemente raccomandata, ma se la terapia di induzione endocrina non può essere eseguita o la risposta ET non è rappresentativa, dovrebbero essere utilizzati fattori clinici
11. 11. Completamento della chemioterapia (neo)adiuvante, se applicabile
12. Completamento della radioterapia, se applicabile

13. Il paziente soddisfa una qualsiasi delle seguenti tre condizioni alla fine del trattamento primario (incluso il trattamento di induzione endocrina, biopsia/intervento chirurgico e, se necessario, chemioterapia e radioterapia e fino a 12 mesi di trattamento endocrino standard, escluso precedente trattamento > 4 settimane con qualsiasi SERD):

    Stadio patologico * Rischio genomico elevato (Oncotype Dx®)** Età Fattori di rischio clinico elevato Stadio I T1 N0

    RS>25 Qualsiasi età Alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • Nessuna chemioterapia
    • G3 o PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT*

    RS 16-25 Età <50 Alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • Nessuna chemioterapia
    • G3 o PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT* Qualsiasi rischio genomico Qualsiasi età G3 e Ki-67>40%

    Stadio IIa con T2 N0

    RS 0-25 Età>50 Alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • G3 e Ki-67>40%
    • G3 o PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT*

    RS 0-15 Età<50 Nessuna chemioterapia E alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • G3 e Ki-67>40%
    • G3 o PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT*

    RS 16-25 Età<50 Nessuna chemioterapia, E/O alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • G3 e Ki-67>40%
    • G3 o PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT*

    RS >25 Qualsiasi età Qualsiasi rischio clinico

    Qualsiasi rischio genomico Qualsiasi età G3 e Ki-67 >40%

    Stadio IIa con T1 N1, G1-2

    RS 0-25 Età>50 Alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT*
    • 3 LN positivi

    RS 0-25 Età <50 Nessuna chemioterapia, E/O alto rischio (≤ 1 fattore applicabile):

    • Non risposta ET (Ki-67 post ET >10%)***
    • PR negativo e Ki-67 >25%***
    • Non pCR dopo NACT*
    • 3 LN positivi

    RS>25 Qualsiasi età Qualsiasi rischio clinico

    Stadio IIb con T3 N0 o T2 N1, G1-2 Qualsiasi rischio genomico Qualsiasi età Qualsiasi rischio clinico

    * Nei pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante, per l'inclusione dovrebbe essere utilizzato lo stadio clinico

    ** Nei pazienti stadio I-IIa e N0 con rischio genomico sconosciuto prima dell'inclusione, il test Oncotype Dx® dovrebbe essere eseguito su tessuto tumorale non trattato nella routine clinica

    I risultati di altri test genomici, se già eseguiti nella routine clinica, possono essere considerati. In tali casi, l'inclusione è possibile solo se si applicano criteri di rischio clinico elevato e dopo consultazione con lo sponsor

    In quei casi in cui Oncotype Dx® manca nella routine clinica e nella situazione N1, Oncotype Dx® dovrebbe essere valutato retrospettivamente dopo l'inclusione del paziente e come misura specifica dello studio, a condizione che sia disponibile sufficiente tessuto tumorale dalla diagnosi primaria

    *** L'uso di fattori clinici è raccomandato in pazienti con risposta ET sconosciuta o non rappresentativa

14. Nessuna controindicazione per il trattamento endocrino SoC adiuvante
15. Nessuna controindicazione per il trattamento con elacestrant
16. Nessuna controindicazione per il trattamento con ribociclib, se indicato medicalmente, e sia dato un adeguato tempo di washout per induttori/inibitori del CYP3A4 e farmaci che prolungano il tempo QT
17. Blocco tumorale per revisione patologica centrale (biopsia con ago spesso della diagnosi iniziale e campione di biopsia/intervento chirurgico dell'intervento chirurgico definitivo), se disponibile
18. Stato di Performance ECOG ≤ 1 o Indice di Karnofsky ≥ 80%

19. Requisiti di laboratorio (pazienti di sesso femminile e maschile, non più vecchi di 14 giorni prima della data del consenso informato)

    • conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.5 × 10⁹/L,
    • piastrine ≥ 100 × 10⁹/L,
    • emoglobina ≥ 9.0 g/dL,
    • INR ≤ 1.5,
    • creatinina sierica < 1.5 × ULN O clearance ≥30 mL/min per partecipante con livelli di creatinina >1.5 × ULN istituzionale
    • bilirubina totale < ULN, eccetto per pazienti con Sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3.0 × ULN o bilirubina diretta ≤ 1.5 × ULN,
    • aspartato transaminasi (AST) < 2.5 × ULN,
    • alanina transaminasi (ALT) < 2.5 × ULN,
    • Livelli di digiuno del pannello lipidico allo screening: colesterolo totale ≤400 mg/dL E/O trigliceridi <500 mg/dL

    Nota: Pazienti con livelli di digiuno del pannello lipidico che NON soddisfano i criteri sopra possono considerare di iniziare una terapia per la gestione lipidica secondo linee guida locali e saranno autorizzati a essere inclusi una volta che i livelli lipidici soddisfano i criteri di inclusione

20. Valutazioni cliniche:

    • elettrocardiogramma normale entro 6 settimane prima della randomizzazione (intervallo QTcF allo screening <450msec usando la correzione di Fridericia, frequenza cardiaca media a riposo 50-90 bpm)

21. Capacità di deglutire compresse
22. Contraccezione

A. Pazienti di sesso femminile in età fertile all'inclusione devono avere un test di gravidanza negativo (sierico) e inoltre soddisfare una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• sterilizzati chirurgicamente,
• o portare un dispositivo intrauterino non rilasciante ormoni (combinato con un metodo barriera),
• o aver ricevuto legatura/occlusione tubarica (combinata con un metodo barriera),
• o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del consenso, durante la partecipazione allo studio fino alla fine dello studio, almeno 4 mesi (120 giorni) dopo l'ultima dose di ELA, e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di RIBO) per prevenire la gravidanza; donazione o conservazione di ovociti non è consentita in questo periodo di tempo
• Astinenza totale/vera: Quando il paziente si astiene da qualsiasi forma di rapporto sessuale e questo è in linea con il loro stile di vita abituale e/o preferito; questo deve continuare dal momento della firma del consenso, durante la partecipazione allo studio fino alla fine dello studio, almeno 4 mesi (120 giorni) dopo l'ultima dose di ELA, e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di RIBO) per prevenire la gravidanza;
• Partner sessuale vasectomizzato (con garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto conferma post-vasectomia di azoospermia) combinato con un metodo barriera o partner sessuale con orchiectomia bilaterale
• Contraccezione ormonale non è accettabile B. Pazienti di sesso maschile devono essere
• sterilizzati chirurgicamente
• o utilizzare un metodo altamente efficace di contraccezione dal momento della firma del consenso, durante la partecipazione allo studio fino alla fine dello studio, almeno 4 mesi (120 giorni) dopo l'ultima dose di ELA, e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di RIBO) per prevenire la gravidanza in una partner; donazione o conservazione di spermatozoi non è consentita in questo periodo di tempo
• Pazienti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una donna in età fertile, devono usare un preservativo più spermicida dal momento della firma del consenso, durante la partecipazione allo studio fino alla fine dello studio, almeno 4 mesi (120 giorni) dopo l'ultima dose di ELA, e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di RIBO) per prevenire la gravidanza in una partner;
• Metodi altamente efficaci di contraccezione dovrebbero essere considerati nelle partner di sesso femminile di uomini che assumono elacestrant e/o ribociclib che sono in età fertile

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei composti o sostanze incorporate degli IMP
2. Precedente neoplasia con sopravvivenza libera da malattia <5 anni, eccetto basalioma della pelle trattato curativamente o pTis della cervice uterina
3. Qualsiasi storia di cancro invasivo negli ultimi 10 anni Nota: sono esclusi carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, cancro della pelle non melanomatoso, cancro cervicale asportato curativamente, e DCIS controlaterale trattato con mastectomia (controlaterale in relazione all'attuale diagnosi di carcinoma mammario invasivo). Precedente DCIS ipsilaterale, indipendentemente dal trattamento, è escluso!
4. Paziente con metastasi a distanza del carcinoma mammario oltre i linfonodi regionali
5. Trattamento concomitante con agenti citotossici per qualsiasi ragione non oncologica a meno che non chiarito con lo sponsor
6. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali
7. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico con o senza qualsiasi farmaco sperimentale, non commercializzato entro 30 giorni o 5 emivite del rispettivo farmaco, qualunque sia più lungo, prima dell'ingresso nello studio. In caso di altro studio interventistico contattare lo Sponsor
8. Precedente trattamento (>4 settimane) con qualsiasi SERD
9. Gravidanza concomitante; pazienti in età fertile o partner potenzialmente fertili di pazienti di sesso maschile devono implementare misure contraccettive non ormonali altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1%) durante il trattamento dello studio
10. Donna che allatta
11. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, transdermici, iniettati o impiantati così come terapia ormonale sostitutiva (estrogeno o progesterone)
12. Ragioni che indicano rischio di scarsa compliance
13. Paziente non in grado di dare il consenso
14. Il paziente non si è ripreso dalle tossicità acute cliniche e di laboratorio correlate a precedenti terapie anticancro a Grado NCI CTCAE versione 5.0 ≤ 1
15. Comorbidità grave e rilevante che interagirebbe con l'applicazione del trattamento endocrino di qualsiasi tipo o la partecipazione allo studio

16. Per pazienti pianificati per trattamento con ribociclib: Malattia cardiaca clinicamente significativa, non controllata e/o anormalità della ripolarizzazione cardiaca, incluse le seguenti:

    • storia di infarto miocardico (MI), angina pectoris, pericardite sintomatica, o innesto di bypass dell'arteria coronarica (CABG) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio,
    • cardiomiopatia documentata,
    • frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50 % determinata da scansione multiple gated acquisition (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO),

    • sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica, sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

      • fattori di rischio per Torsioni di Punta (TdP, tachicardia ventricolare polimorfa in pazienti con sindrome del QT lungo) inclusi ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, storia di insufficienza cardiaca, o storia di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica,
      • medicazioni concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noto per causare Torsioni di Punta che non possono essere interrotte o sostituite da farmaci alternativi sicuri (es., entro 5 emivite o 7 giorni prima di iniziare il farmaco dello studio),
      • incapacità di determinare l'intervallo QTcF,
      • aritmie cardiache clinicamente significative (es., tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco AV di alto grado (es., blocco bifascicolare, Mobitz tipo II, e blocco AV di 3° grado),
      • pressione sanguigna sistolica (SBP) > 160 o < 90 mmHg
17. Il paziente ha compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia GI che può alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci dello studio (es., malattie ulcerative non controllate, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, o resezione dell'intestino tenue)
18. Infezione non controllata che richiede antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa
19. Immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti dovrebbero essere testati per HIV prima della randomizzazione se richiesto da regolamenti locali o comitato etico (EC). Pazienti che risultano positivi per anticorpi HIV sono esclusi
20. Il paziente ha infezione nota attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Lo screening per infezione da HBV o HCV e il test per epatite B o C è fortemente raccomandato secondo le linee guida cliniche (locali) valide attuali, ma non è parte delle procedure dello studio interventistico, né richiesto per l'arruolamento
21. Il paziente ha ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima della randomizzazione
22. Paziente che è stato sottoposto a un'istituzione in virtù di un ordine di un tribunale o di un'autorità governativa deve essere escluso dalla partecipazione