Confronto della combinazione di Selinexor-Daratumumab-Velcade-Desametasone (Dara-SVD) con il trattamento abituale (Dara-RVD) per il mieloma multiplo di nuova diagnosi ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Presenza di MM di nuova diagnosi (dx) come definito dal gruppo di lavoro standard internazionale sul mieloma (IMWG).
• Presenza di elementi citogenetici ad alto rischio [del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), anomalie del cromosoma 1, traslocazione di MYC, tetrasomie, cariotipo complesso, firma dell'espressione genica ad alto rischio (se disponibile), LDH alto o MM extramidollare.
• I pazienti possono aver ricevuto un ciclo di terapia doppietta o tripletta a base di bortezomib. Ad esempio, se un paziente con nuova diagnosi di MM necessita di terapia urgente, può essere arruolato dopo aver ricevuto un ciclo di bortezomib, ciclofosfamide, desametasone.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL (> 500 se il coinvolgimento delle plasmacellule clonali del midollo osseo [BM] è superiore al 50%)
• Piastrine ≥ 100.000/μL (> 50.000 se il coinvolgimento delle plasmacellule clonali del midollo osseo è superiore al 50%)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che hanno una bilirubina basale elevata)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) ≤ 3 × ULN istituzionale
• Creatinina < 2,0 mg/dL O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I pazienti con coinvolgimento cerebrale trattato sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
• Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• Gli effetti del selinexor (KPT-330) sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori selettivi dell’esportazione nucleare e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini con partner di donne in età fertile devono accettare di utilizzare un’adeguata contraccezione (ormonale o di barriera). metodo di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini (con partner di donne in età fertile) trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del trattamento in studio. Una contraccezione adeguata deve continuare per 3 mesi dopo l’ultima dose di selinexor e per 7 mesi per i pazienti di sesso femminile e per 4 mesi per i pazienti di sesso maschile dopo l’ultima dose di bortezomib.
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere 2 test di gravidanza negativi prima di iniziare il trattamento con lenalidomide. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide e deve impegnarsi a continuare ad astenersi dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 4 settimane prima della terapia, durante l'assunzione di lenalidomide, durante le interruzioni della dose e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di lenalidomide. Se i cicli mestruali sono irregolari, il test di gravidanza dovrebbe essere effettuato ogni 2 settimane. I test di gravidanza e la consulenza dovrebbero essere eseguiti se una paziente salta il ciclo mestruale o se c'è qualche anomalia nel suo sanguinamento mestruale. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto durante questa valutazione.
• Gli uomini sessualmente attivi con FCBP devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante l'assunzione di lenalidomide, durante le interruzioni della dose e fino a 4 settimane dopo la sospensione di lenalidomide, anche se sono stati sottoposti con successo a una vasectomia. I pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono astenersi dal donare sangue, sperma o sperma durante la partecipazione allo studio e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con lenalidomide.
• I pazienti randomizzati a ricevere lenalidomide devono registrarsi al programma obbligatorio di strategie di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti REMS.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che necessitano urgentemente di terapia per il MM (come nel caso di danno renale acuto o di un elevato carico di malattia legato a un'imminente insufficienza d'organo) possono iniziare il trattamento in studio immediatamente dopo aver ricevuto un ciclo di combinazione di bortezomib (ad es. bortezomib-desametasone o ciclofosfamide-bortezomib-desametasone) o un ciclo di desametasone con dose pulsata di 20-40 mg una volta al giorno per quattro giorni. Non è richiesto alcun periodo di washout.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua > grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile al Selinexor (KPT-330) o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Farmaci concomitanti: terapie di supporto come terapie dirette all'osso (acido zoledronico, denosumab), terapia immunoglobulinica endovenosa (IVIG) e agenti antivirali sono consentite e raccomandate secondo lo standard di cura (SOC).
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe la partecipazione a questo protocollo irragionevolmente pericolosa.

• Le donne in gravidanza sono escluse perché questo studio coinvolge un farmaco sperimentale che può causare effetti genotossici, teratogeni e mutageni sul feto e sul neonato in via di sviluppo e farmaci con noti effetti genotossici, teratogeni o abortivi.

  • Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci utilizzati in questo studio, l'allattamento al seno non è consentito durante il trattamento con tutti i farmaci e per 2 mesi dopo l'ultima dose di bortezomib e 1 settimana dopo l'ultima dose. di selinexor.