Trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule del solco polmonare, del Pancoast e della parete toracica mediante radioterapia, immuno-oncologia e resezione (SUPER)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Età > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Peso corporeo >30 kg

5. Funzione normale adeguata degli organi e del midollo come definito di seguito Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L Conta piastrinica ≥ 75 × 10 ^ 9/L Bilirubina sierica nell'intervallo normale, ad eccezione della sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione del proprio medico AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma

   Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL della creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   CL creatinina (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Età) / 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 / 72 x creatinina sierica (mg/dL)

6. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
7. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. Tumore suscettibile di biopsia
9. Pazienti con NSCLC stadio IIB-IIIB.
10. Tumori positivi a PD-L1 definiti dal punteggio della proporzione tumorale (TPS) >1%
11. Paziente idoneo all'intervento chirurgico e alla terapia in modalità combinata secondo il parere dello sperimentatore.
12. La resezione completa R0 del tumore primario e dei linfonodi coinvolti è prevista sulla base della stadiazione clinica e della valutazione radiologica secondo l'imaging di base pre-trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 8 settimane prima dell'arruolamento
2. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
3. Mutazioni driver oncogeni note come mutante EGFR o mutante ALK
4. La presenza di malattia N3 nel mediastino controlaterale, nell'ilo controlaterale o nel linfonodo sopraclavicolare controlaterale confermata istologicamente.

5. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Sponsor dello studio.

   I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo StudySponsor.

6. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
7. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP.
8. Storia del trapianto d'organo allogenico.

9. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   Pazienti con vitiligine o alopecia Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda terapia sistemica I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato lo sponsor dello studio Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta

10. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero sostanzialmente la conformità ai requisiti dello studio aumentare il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

11. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

    Tumore maligno trattato con intento curativo che non richiede trattamento, né si prevede che lo richieda per la durata dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, non rappresenterebbe un rischio di aumento della tossicità o difficoltà nel seguire il protocollo e valutare adeguatamente gli endpoint dello studio cancro cutaneo non melanoma trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia

12. Anamnesi di carcinomatosi leptomeningea, versamento pleurico maligno o metastasi a distanza (M1)
13. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a MRI (preferibile) o TC, preferibilmente con contrasto EV del cervello prima dell'ingresso nello studio
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva
15. Infezione da epatite attiva nota, positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o anticorpo centrale dell'HBV (anti-HBc), allo screening. Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anti HBc e assenza di HBsAg). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
16. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o all'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere anamnesi, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intra articolare) Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

18. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
21. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

22. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.

    Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.

    Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA:

    I pazienti con eventi avversi endocrini di ≤ grado 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.

    Non deve aver richiesto l'uso di un'ulteriore immunosoppressione diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver sperimentato una recidiva di un evento avverso se riattivato e non richiedere attualmente dosi di mantenimento di > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.