Studio sulle sequele post-TBC

Comprensione delle conseguenze della tubercolosi post-intervento nei pazienti dopo il completamento del trattamento standard della tubercolosi

Introduzione:

La tubercolosi (TBC) è una malattia infettiva cronica causata dal *Mycobacterium tuberculosis*. Colpisce principalmente i polmoni, ma può coinvolgere anche altri tessuti. Nonostante i notevoli progressi nel trattamento della tubercolosi, i sopravvissuti devono affrontare notevoli sfide sanitarie. Questi includono danni polmonari residui, sintomi respiratori persistenti, complicanze cardiovascolari e persino un aumento del rischio di mortalità. Questo protocollo delinea uno studio di coorte longitudinale completo per indagare sulle sequele post-TBC, un'area critica e poco studiata, incentrato sugli esiti di salute polmonare e cardiaca a lungo termine dei sopravvissuti alla tubercolosi.

Il Bangladesh è uno dei paesi ad alto tasso di tubercolosi a livello globale, con un tasso di incidenza di 221 casi ogni 100.000 abitanti e un tasso di mortalità per tubercolosi di 24 ogni 100.000 abitanti. Circa l’80% dei casi di tubercolosi nel paese sono tubercolosi polmonari. Il peso significativo della tubercolosi in Bangladesh sottolinea l’importanza di indagare sulle sue conseguenze a lungo termine per orientare le politiche sanitarie e migliorare la cura dei pazienti.

Questo studio mira a colmare le lacune critiche di conoscenza, in particolare per quanto riguarda gli esiti sanitari pediatrici post-TBC, valutando una coorte di individui che hanno completato il trattamento per la tubercolosi e confrontandoli con controparti non esposte alla tubercolosi. Lo studio valuterà anche la qualità della vita, la crescita dei bambini e i risultati associati alla salute mentale nell’arco di due anni.

Motivazione dello studio:

La malattia post-TBC, spesso definita sequela post-TBC, comprende condizioni croniche derivanti dall'impatto della tubercolosi sui polmoni e sul sistema cardiovascolare. Queste conseguenze persistono nonostante la cura microbiologica e hanno implicazioni a lungo termine sulla salute e sulla qualità della vita. I seguenti punti evidenziano la logica di questa ricerca:

1. Onere globale: si stima che 10,5 milioni di persone nel mondo siano sopravvissute alla tubercolosi. Le prove suggeriscono che i sopravvissuti alla tubercolosi affrontano un rischio di mortalità tre volte maggiore rispetto alla popolazione generale, spesso a causa di malattie cardiovascolari o respiratorie.
2. Lacune nelle conoscenze: sebbene esistano prove sostanziali sulla gestione attiva della tubercolosi, si sa poco sugli esiti sanitari a lungo termine post-trattamento, in particolare nei bambini.
3. Sfide cliniche: i pazienti post-TB spesso presentano anomalie polmonari strutturali e funzionali, tra cui fibrosi, bronchiectasie e ostruzione cronica del flusso aereo, insieme ad un aumento dei rischi cardiovascolari come l'infarto del miocardio.
4. Implicazioni sulla salute pubblica: comprendere la prevalenza, i fattori di rischio e la progressione delle sequele post-TBC è vitale per definire gli interventi e le politiche sanitarie.

Obiettivi:

Obiettivo primario:

È stato determinato la prevalenza e l’incidenza delle sequele polmonari e cardiache post-TBC entro due anni dal completamento del trattamento per la tubercolosi tra bambini, adolescenti e adulti rispetto alle popolazioni non-TBC.

Obiettivi specifici:

1. Valutare l'incidenza della malattia polmonare post-TBC (PTLD) entro due anni dal completamento del trattamento.
2. Valutare lo sviluppo della malattia cardiovascolare post-TBC (PTCD) nello stesso periodo.
3. Determinare i tassi di mortalità tra i pazienti post-TB rispetto ai partecipanti non-TB.
4. Identificare i fattori che contribuiscono al PTLD e al PTCD.
5. Valutare i modelli di crescita, compreso l'aumento di peso e la crescita lineare, nei partecipanti pediatrici.
6. Valutare la qualità della vita, le capacità funzionali e la salute mentale negli individui con sequele post-TBC.

Progettazione dello studio:

Panoramica Si tratta di uno studio di coorte prospettico longitudinale progettato per seguire le popolazioni esposte e non esposte alla tubercolosi per due anni. Lo studio arruolerà partecipanti di diverse fasce di età provenienti da più siti clinici a Dhaka, in Bangladesh, tra cui icddr,b e Dhaka Shishu Hospital.

Popolazione:

I partecipanti saranno classificati in due gruppi:

1. Coorte esposta alla tubercolosi: individui che hanno completato con successo il trattamento anti-TBC.
2. Coorte non-TB: individui corrispondenti per età e sesso senza esposizione alla tubercolosi.

Criteri di ammissibilità:

Criteri di inclusione per il gruppo esposto alla tubercolosi

1. Bambini e adolescenti dai 6 mesi ai 15 anni; e partecipanti di età superiore a 15 anni.
2. Completamento con successo del trattamento anti-TBC per il primo episodio di tubercolosi polmonare e/o pleurica, con guarigione o completamento come definito dall'NTP.
3. Risiedere nella città di Dhaka ed essere disposto a venire per visite di follow-up.(21)
4. Fornire il consenso per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione

1. Pregressa malattia tubercolare o trattamento anti-TBC negli ultimi 6 mesi.
2. Meningite tubercolare e altra tubercolosi extrapolmonare isolata (cioè nessuna tubercolosi polmonare concomitante o tubercolosi pleurica), tubercolosi multiresistente ai farmaci.
3. Partecipanti che ricevono terapia immunosoppressiva o altra chemioterapia per tumori maligni.
4. Malattia mentale preesistente. I partecipanti con malattie mentali preesistenti verranno identificati sulla base di prescrizioni documentate o cartelle cliniche fornite da un medico qualificato.
5. Partecipanti con cardiopatia congenita nota, cardiopatia ischemica, fibrosi cistica. Tali partecipanti saranno identificati sulla base di prescrizioni documentate o cartelle cliniche fornite da un medico qualificato.
6. Fumatore accanito che consuma più di 20 pezzi di sigarette al giorno o ≥20 pacchetti in più all'anno.

Criteri di inclusione per il gruppo non esposto alla tubercolosi Recluteremo partecipanti abbinati per età e sesso che non hanno esposizione alla tubercolosi per confrontare i dati sulle sequele post-TBC dei pazienti affetti da tubercolosi in studio con quelli di una popolazione locale non tubercolare. I soggetti verranno reclutati dalla stessa famiglia o da famiglie vicine dei pazienti affetti da tubercolosi in studio, oppure dai TBSTC che visiteranno i centri per i test della tubercolosi e non hanno una diagnosi di tubercolosi.

Criteri di esclusione per il gruppo non esposto alla tubercolosi:

1. Il paziente sarà escluso se sono presenti due sintomi o segni suggestivi di tubercolosi secondo le linee guida nazionali per la gestione della tubercolosi nei bambini e negli adulti.
2. Pregressa malattia tubercolare o trattamento anti-TBC.

3. Qualsiasi infezione o malattia respiratoria attuale o passata (cronica).

   • Polmonite, bronchiolite, bronchite documentata nelle ultime 3 settimane.
   • Asma documentata, BPCO, insufficienza cardiaca diagnosticata dal personale medico
   • Respiro sibilante generale documentato al petto (ultimi 2 anni)
   • Difficoltà respiratorie auto-riferite durante un lieve esercizio fisico o di notte. Fumatore accanito che consuma più di 20 pezzi al giorno o ≥20 pacchetti in più all'anno.

(**Sintomi della TBC negli adolescenti e negli adulti:

1. Tosse persistente per due settimane o più, con o senza produzione di espettorato e nonostante la somministrazione di un antibiotico ad ampio spettro.
2. Sintomi respiratori: mancanza di respiro, dolore al petto, tosse con sangue.
3. Sintomi generali: perdita di peso, perdita di appetito, febbre, sudorazione notturna.

4. Segni e sintomi di tubercolosi extrapolmonare come elencati di seguito

   • Linfoadenite tubercolare: gonfiore dei linfonodi
   • Versamento pleurico: febbre, dolore toracico, mancanza di respiro
   • Artrite tubercolare: dolore e gonfiore delle articolazioni
   • TBC della colonna vertebrale: reperti radiologici con o senza perdita di funzione
   • Meningite: mal di testa, febbre, rigidità del collo e conseguente confusione mentale.)

(**Sintomi della tubercolosi nei bambini:

1. Tosse persistente e non remittente per >2 settimane che non risponde agli antibiotici convenzionali (amoxicillina, cotrimossazolo o cefalosporine) e/o broncodilatatori. E/o
2. Febbre persistente documentata (>380 C/100,40 F) >2 settimane dopo che sono stati esclusi casi comuni come tifo, malaria o polmonite. E/o
3. Perdita di peso documentata o mancato aumento di peso negli ultimi 3 mesi (soprattutto se non ha risposto alla sverminazione insieme all'integrazione di cibo e/o micronutrienti) O grave malnutrizione. E/o
4. Affaticamento, ridotta giocosità, ridotta attività.)

Procedure di studio:

I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità e acconsentono alla partecipazione allo studio verranno arruolati nello studio e gli verrà assegnato un numero ID univoco dello studio.

• I partecipanti verranno iscritti entro 5-7 giorni dal completamento del trattamento per la tubercolosi.
• Le visite dello studio saranno condotte presso una clinica di follow-up all'icddr,b in cinque momenti temporali: dopo il completamento del trattamento o la guarigione come definito dall'NTP (T0), a 6 mesi (T1), 12 mesi (T2), 18 mesi (T3 ) e 24 mesi (T4) dopo l'iscrizione, con un periodo finestra di ±1 settimana.
• I dati di base verranno raccolti al momento della cura o del completamento della tubercolosi polmonare. Verranno raccolti tutti i dati di importanza prognostica, comprese le informazioni demografiche e sociali, nonché i fattori legati allo stile di vita come il fumo e le fonti di combustibile solido (ad esempio legna da ardere, rifiuti agricoli e sterco). I dati sull'anamnesi, sulle comorbidità sottostanti, sulle misurazioni antropometriche, sui dettagli clinici, di laboratorio, di imaging e sul trattamento verranno raccolti utilizzando un modulo standard di segnalazione dei casi. Le informazioni sulle diagnosi cardiopolmonari esistenti saranno ottenute dalle cartelle cliniche.
• Un esame clinico dettagliato comprendente la misurazione dei segni vitali, della pressione sanguigna, della pulsossimetria, delle misurazioni antropometriche, dell'esame polmonare e del sistema cardiovascolare sarà eseguito da medici di ricerca addestrati ad ogni visita di follow-up. I partecipanti devono rimanere 1-3 ore per visita presso la clinica di follow-up a questo scopo.
• Il team di studio è composto da un pneumologo qualificato e da un cardiologo. Di conseguenza, qualora durante lo studio venissero identificate complicazioni cardiopolmonari, il nostro consulente esperto offrirà una gestione adeguata. Inoltre, nel caso in cui vengano identificati problemi di salute mentale, indirizzeremo il paziente a uno psichiatra per la gestione necessaria.
• I dati sulla richiesta di assistenza sanitaria, comprese le visite non programmate all'operatore sanitario e il ricovero ospedaliero, il ritrattamento della tubercolosi saranno determinati dalle cartelle cliniche conservate dai partecipanti durante il periodo di studio. Inoltre, raccoglieremo dati sulla mortalità per tutte le cause da documenti di morte certificati o registrati dal punto di vista medico. Lo strumento di autopsia verbale dell’OMS verrà utilizzato per documentare i decessi avvenuti in contesti comunitari che non sono certificati o registrati dal punto di vista medico.
• L'espettorato (espettorato indotto per i bambini) verrà raccolto per Xpert MTB/RIF® e/o microscopia a striscio, se indicato.
• Valutazione di laboratorio: raccoglieremo 5 ml di sangue attraverso la venipuntura per condurre analisi di laboratorio per il profilo lipidico, l'HbA1C e la glicemia capillare utilizzando un glucometro per bambini e adolescenti. Se necessario, verranno eseguiti altri test come un emocromo completo (CBC), l'alanina transaminasi sierica (ALT) e la creatinina sierica. Inoltre, eseguiremo un elettrocardiogramma (ECG) e un test di funzionalità polmonare. Una radiografia del torace verrà effettuata durante l'arruolamento dopo il completamento del trattamento. Ulteriori test, come la glicemia a digiuno e l'emoglobina glicata, verranno eseguiti secondo necessità, soprattutto se la glicemia basale nel sangue capillare (CBG) è elevata. Una tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace verrà eseguita se la radiografia del torace al punto temporale T0 è anormale. Inoltre, verrà eseguito un ecocardiogramma in un sottogruppo di popolazione.

Visite di follow-up:

I partecipanti saranno sottoposti a valutazioni dettagliate nei seguenti momenti: T1 (6 mesi), T2 (12 mesi), T3 (18 mesi) e T4 (24 mesi). Le valutazioni includono:

1. Esami fisici: valutazioni cardiopolmonari complete.
2. Imaging: radiografie del torace e HRCT (se indicato).
3. Valutazioni della salute mentale: questionari PHQ-9 e GAD-7.
4. Valutazioni della crescita: peso, altezza, indice di massa corporea e circonferenza del braccio medio-superiore (MUAC) per i bambini.

Raccolta dati:

Utensili:

• Case Report Forms (CRF): i dati verranno acquisiti utilizzando RedCap®, un'applicazione sicura basata sul web.
• Questionari: strumenti standardizzati come il St. George's Respiratory Questionnaire, Airways Questionnaire 20 (AQ20), CAAT Chronic Airway Assessment Test, scala modificata del Medical Research Council (mMRC), Duke Activity Status Index (DASI), Patient Health (PHQ-9) , Lo strumento Disturbo d'ansia generalizzato 7 (GAD-7), Insonnia Severity Index (ISI), Questionari su età e fasi (ASQ), Qualità questionari sulla vita (PedsQL V.4.0), ecc.

Esami di laboratorio: esami del sangue completi e test di funzionalità polmonare.

Controllo di qualità:

La qualità dei dati sarà garantita attraverso controlli di range, controlli di coerenza logica e audit periodici. La riservatezza sarà mantenuta identificando nuovamente i dati e limitando l'accesso al personale autorizzato.

Misure di risultato

Risultati primari:

1. Prevalenza di PTLD (ad esempio tosse cronica, dispnea, spirometria anormale).
2. Incidenza di anomalie cardiache post-TBC (ad esempio aritmie, insufficienza cardiaca).

Risultati secondari:

1. Tassi di crescita lineare e aumento di peso nei partecipanti pediatrici.
2. Cambiamenti radiologici ed ECG nell'arco di due anni.
3. Stato di salute mentale e qualità della vita.
4. Tassi di mortalità e cause.

Analisi statistica

Statistiche descrittive:

• Variabili categoriali: Frequenza (%).
• Variabili continue: media (SD) o mediana (IQR).

Statistica inferenziale:

1. Analisi bivariata:

   • Test chi quadrato per variabili categoriali.
   • Test T o test U di Mann-Whitney per variabili continue.

2. Analisi multivariata:

   • Modelli ad effetti misti per misure ripetute.
   • Modelli dei rischi proporzionali di Cox per dati tempo-evento.

3. Analisi di sopravvivenza:

   • Curve di Kaplan-Meier per il tempo di sviluppo PTLD o PTCD.
   • Test log-rank per confrontare le curve di sopravvivenza.

Considerazioni etiche Mitigazione del rischio

• Rischi fisici minimi associati ai test diagnostici.
• Riservatezza mantenuta attraverso la gestione sicura dei dati.

Vantaggi:

• Monitoraggio attento dei partecipanti per complicazioni di salute.
• Approfondimenti sulla gestione a lungo termine degli esiti sanitari post-TBC.

Consenso informato:

I partecipanti forniranno il consenso informato scritto dopo aver ricevuto spiegazioni dettagliate dello studio nella loro lingua madre.

Impatto:

Si prevede che questo studio:

1. Migliorare la comprensione delle conseguenze post-TBC.
2. Fornire linee guida cliniche per la cura dei sopravvissuti alla tubercolosi.
3. Contribuire ai quadri politici per la gestione degli esiti della tubercolosi a lungo termine in contesti con risorse limitate.
4. Fornire approfondimenti pediatrici sull'impatto della tubercolosi sulla crescita e sullo sviluppo. Questa descrizione dettagliata fornisce una panoramica completa della logica, degli obiettivi, della metodologia e dei risultati attesi dello studio. Fammi sapere se sono necessarie ulteriori elaborazioni o perfezionamenti!