Studio clinico di cellule CAR-T anti-FLT3 per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria

Criteri di inclusione:

• 18 anni di età o più al momento dell'iscrizione

• È improbabile che i soggetti affetti da leucemia mieloide acuta possano essere curati con le terapie attualmente disponibili. Nello specifico sono ammessi i seguenti gruppi:

  1. LMA refrattaria: ovvero, LMA di nuova diagnosi che dopo due cicli di chemioterapia intensiva non ha raggiunto una remissione completa o uno stato libero da leucemia morfologica secondo i criteri ELN.1 La chemioterapia intensiva deve aver incluso la combinazione di citarabina e un'antraciclina (3+7 o simili ) o combinazione di venetoclax con un agente ipometilante.

     I pazienti con FLT3 ITD devono anche aver fallito il trattamento con un inibitore di FLT3 e i pazienti con mutazioni IDH1 o IDH2 devono aver fallito il trattamento contenente ivosidenib o enasidenib rispettivamente (cioè progressione del trattamento o mancato raggiungimento della CR dopo sei mesi di trattamento) OPPURE:

  2. La leucemia mieloide acuta ha avuto una recidiva in seguito al trapianto di cellule staminali allogeniche (incluse le MDS evolute in leucemia mieloide acuta post-trapianto di cellule staminali allogeniche). Nota: non è richiesta la recidiva morfologica; anomalie molecolari, fenotipiche o citogenetiche persistenti/ricorrenti associate alla malattia (malattia residua misurabile, MRD) in qualsiasi momento dopo che l'HCT allogenico è idoneo. O:
  3. LMA che ha avuto una recidiva entro 12 mesi dopo la terapia iniziale di induzione e consolidamento OPPURE:
  4. LMA che ha avuto una recidiva più di 12 mesi dopo l'induzione iniziale ma che non è riuscita a raggiungere la CR o lo stato morfologico libero da leucemia dopo una reinduzione OPPURE:
  5. LMA dopo la seconda o successiva recidiva.
• L'espressione di FLT3 deve essere rilevabile nell'esplosione di AML mediante analisi citofluorimetrica.
• I soggetti devono avere un donatore idoneo per il trapianto di cellule staminali. Il donatore può essere corrispondente o non corrispondente e deve essere ritenuto idoneo secondo i criteri standard dell'istituzione. Tale donatore dovrà essere "autorizzato" alla donazione secondo gli standard istituzionali prima della somministrazione di HG-CT-1. I donatori adulti possono essere imparentati o non imparentati, HLA compatibili o parzialmente compatibili. Sono idonei anche donatori di sangue di cordone ombelicale abbinati o parzialmente abbinati.
• I soggetti con malattia recidivante dopo un precedente trapianto allogenico devono essere sospesi dall'immunosoppressione sistemica per almeno 1 mese al momento dell'arruolamento senza GvHD che richiede immunosoppressione sistemica.

• Funzioni d'organo soddisfacenti:

  1. Creatinina ≤ 1,6 mg/dl e clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min.
  2. ALT/AST devono essere ≤ 3 volte il limite superiore della norma a meno che non siano correlati alla malattia.
  3. Bilirubina diretta < 2,0 mg/dl a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert (nel qual caso dovrebbe essere ≤ 3,0 mg/dl).
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o MUGA.
  5. DLCO >45% previsto e saturazione di O2 >90% nell'aria ambiente.
• Stato di prestazione ECOG 0-1.
• Viene fornito il consenso informato scritto.
• I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili (come descritto nella Sezione 4.7 del protocollo).

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento (allattamento).

• I secondi tumori maligni attivi non saranno ammissibili con le seguenti eccezioni:

  1. Carcinoma in situ della cervice (che può essere preso in considerazione per l'arruolamento),
  2. Carcinoma della prostata indolente e non metastatico
  3. Cancro cutaneo non melanoma
  4. Altre neoplasie indolenti e controllate che non richiedono trattamento urgente.

• I soggetti con una storia di un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche sono esclusi se:

  1. I soggetti sono a meno di 100 giorni dalla sala operatoria post-trapianto
  2. I soggetti hanno evidenza di GvHD attiva in corso e stanno assumendo agenti immunosoppressori (>0,5 mg/kg/equivalenti di metilprednisolone o altri immunosoppressori per il trattamento della GvHD) OPPURE
  3. I soggetti hanno ricevuto DLI entro 30 giorni prima dell'iscrizione.
• Epatite B attiva (HBV) o epatite C attiva (HCV) o qualsiasi infezione da HIV. Nota: precedenti di HCV adeguatamente trattati o evidenza di pregressa infezione da HBV non costituiscono esclusioni.
• L'uso concomitante di steroidi sistemici con una dose di prednisone superiore a 10 mg o equivalente, nonché l'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non sono esclusivi.
• Uso concomitante di farmaci immunosoppressori come inibitori della calcineurina, metotrexato o alemtuzumab.
• Malattia incontrollata, sintomatica e intercorrente inclusa, ma non limitata a, infezione, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o che secondo l'opinione del sito Pl rappresenterebbero un rischio inaccettabile all'argomento.
• Infezione virale, batterica o fungina attiva o incontrollata. Potrebbe ricevere una terapia in corso per un'infezione controllata.
• Soggetti con segni o sintomi indicativi di coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale. Deve essere eseguita una valutazione del sistema nervoso centrale, se clinicamente appropriato, per escludere un coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Sono ammissibili i soggetti con leucemia del sistema nervoso centrale adeguatamente trattata.
• Anamnesi nota di allergia o ipersensibilità agli eccipienti del prodotto in studio (albumina sierica umana, DMSO e destrano 40).
• Iperleucocitosi (>50.000 blasti/μL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo la stima dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio.
• I pazienti affetti da leucemia promielocitica acuta non sono idonei.