Klinische Studie von Anti-FLT3-CAR-T-Zellen zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML

Einschlusskriterien:

• Bei der Einschreibung mindestens 18 Jahre alt

• Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit AML mit den derzeit verfügbaren Therapien geheilt werden können. Konkret sind folgende Gruppen förderfähig:

  1. Refraktäre AML: d. h. neu diagnostizierte AML, die nach zwei Zyklen intensiver Chemotherapie nach ELN-Kriterien keine vollständige Remission oder keinen morphologischen leukämiefreien Zustand erreicht hat.1 Die intensive Chemotherapie muss entweder die Kombination von Cytarabin und einem Anthracyclin (3+7 oder ähnliches) umfasst haben ) oder Kombination von Venetoclax mit einem Hypomethylierungsmittel.

     Bei Patienten mit FLT3-ITD muss auch die Behandlung mit einem FLT3-Inhibitor fehlgeschlagen sein, und bei Patienten mit IDH1- oder IDH2-Mutationen muss die Behandlung mit Ivosidenib bzw. Enasidenib fehlgeschlagen sein (d. h. Fortschreiten der Behandlung oder Nichterreichen einer CR nach sechsmonatiger Behandlung) ODER:

  2. Nach einer allogenen Stammzelltransplantation trat ein Rückfall der AML auf (einschließlich MDS, das sich nach einer allogenen Stammzelltransplantation zu AML entwickelte). Hinweis: Ein morphologischer Rückfall ist nicht erforderlich; Anhaltende/wiederkehrende krankheitsbedingte molekulare, phänotypische oder zytogenetische Anomalien (messbare Resterkrankung, MRD) zu jedem Zeitpunkt nach der allogenen HCT. ODER:
  3. AML, die innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Induktions- und Konsolidierungstherapie einen Rückfall erlitten hat ODER:
  4. AML, die mehr als 12 Monate nach der ersten Induktion einen Rückfall erlitten hat, die jedoch nach einer Reinduktion keine CR oder einen morphologischen Leukämie-freien Zustand erreicht hat ODER:
  5. AML nach zweitem oder nachfolgendem Rückfall.
• Die FLT3-Expression muss in der AML-Blast durch durchflusszytometrische Analyse nachweisbar sein.
• Die Probanden müssen über einen geeigneten Stammzelltransplantationsspender verfügen. Der Spender kann übereinstimmen oder nicht übereinstimmen und muss gemäß den Standardkriterien der Institution als geeignet befunden werden. Dieser Spender muss vor der Verabreichung von HG-CT-1 nach institutionellen Standards zur Spende „freigegeben“ werden. Erwachsene Spender können entweder verwandt oder nicht verwandt, mit HLA übereinstimmend oder teilweise übereinstimmend sein. Geeignete oder teilweise passende Nabelschnurblutspender sind ebenfalls berechtigt.
• Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach vorheriger allogener Transplantation müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 1 Monat lang von der systemischen Immunsuppression ausgeschlossen sein, ohne GvHD, die eine systemische Immunsuppression erfordert.

• Zufriedenstellende Organfunktionen:

  1. Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl und Kreatinin-Clearance (CrCl), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 60 ml/min.
  2. ALT/AST muss ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts sein, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit einer Krankheit.
  3. Direktes Bilirubin < 2,0 mg/dl, es sei denn, das Subjekt hat ein Gilbert-Syndrom (in diesem Fall sollte es ≤ 3,0 mg/dl sein).
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm oder MUGA.
  5. DLCO >45 % vorhergesagt und O2-Sättigung > 90 % der Raumluft.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Es liegt eine schriftliche Einverständniserklärung vor.
• Personen mit reproduktivem Potenzial müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden zustimmen (wie im Protokoll Abschnitt 4.7 beschrieben).

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

• Ein aktives Zweitmalignom ist mit den folgenden Ausnahmen nicht förderfähig:

  1. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses (das für die Einschreibung in Betracht gezogen werden kann),
  2. Indolenter, nicht metastasierter Prostatakrebs
  3. Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  4. Andere indolente und kontrollierte bösartige Erkrankungen, die keiner dringenden Behandlung bedürfen.

• Personen mit einer früheren allogenen Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen, wenn:

  1. Die Probanden sind weniger als 100 Tage nach der Transplantation ODER
  2. Die Probanden haben Anzeichen einer anhaltenden aktiven GvHD und nehmen Immunsuppressiva (>0,5 mg/kg/Methylprednisolon-Äquivalente oder andere Immunsuppressiva zur GvHD-Behandlung) ein ODER
  3. Die Probanden haben innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung DLI erhalten.
• Aktive Hepatitis B (HBV) oder aktive Hepatitis C (HCV) oder eine HIV-Infektion. Hinweis: Eine frühere HCV-Infektion, die angemessen behandelt wurde, oder der Nachweis einer früheren HBV-Infektion stellen keinen Ausschluss dar.
• Die gleichzeitige Anwendung systemischer Steroide in einer Prednison-Dosis von mehr als 10 mg oder einer gleichwertigen Dosis sowie die kürzliche oder aktuelle Anwendung inhalativer Steroide ist kein Ausschlusskriterium.
• Gleichzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten wie Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder Alemtuzumab.
• Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht des Standorts Pl ein inakzeptables Risiko darstellen würden zum Thema.
• Aktive oder unkontrollierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion. Erhält möglicherweise eine laufende Therapie zur Behandlung einer kontrollierten Infektion.
• Personen mit Anzeichen oder Symptomen, die auf eine aktive ZNS-Beteiligung hinweisen. Um eine ZNS-Beteiligung auszuschließen, muss eine ZNS-Untersuchung durchgeführt werden, sofern dies klinisch angemessen ist. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit ausreichend behandelter ZNS-Leukämie.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber den Hilfsstoffen des Studienprodukts (Humanserumalbumin, DMSO und Dextran 40).
• Hyperleukozytose (>50.000 Blasten/µL) oder eine schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers und Sponsors die Fähigkeit zum Abschluss der Studientherapie beeinträchtigen würde.
• Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie sind nicht teilnahmeberechtigt.