未治療の進展期小細胞肺がん患者を対象としたカーフィルゾミブ、カルボプラチン、エトポシドの第1b/2相試験

実験的：カーフィルゾミブの併用

参加者は、用量漸増スキーマに従って各21日サイクルの2、3、9、10日目にカルフィルゾミブを投与され、各サイクルの1日目に目標曲線下面積（AUC）5のカルボプラチン、およびエトポシド100 mgを投与されました。 /m² を各 21 日サイクルの 1、2、3 日目に最大 6 サイクルまで適用します。 病状が安定しているか良好な参加者は、進行性疾患（PD）、許容できない毒性、同意の撤回、研究の終了、または死亡のいずれか早く起こるまで、カーフィルゾミブの単独投与を継続した。

薬：カーフィルゾミブ

静脈内点滴によって投与されます。

他の名前：

• PR-171
• カイプロリス®
• PR171

薬：カルボプラチン

静脈内点滴によって投与されます。

薬：エトポシド

静脈内点滴によって投与されます。

用量制限毒性のある参加者の数

最大耐用量（MTD）は、最初の 21 日サイクル中に参加者の 33% 未満が用量制限毒性（DLT）を経験する最高用量レベルとして定義されました。 用量制限毒性は、国立がん研究所有害事象共通用語基準 (NCI-CTCAE) バージョン 4.03 に従って評価されました。 DLT は次のように定義されました。

• -神経障害の場合を除き、研究者によってカルフィルゾミブに関連すると評価されたグレード3以上の非血液毒性。 痛みを伴うグレード 2 以上の神経障害は DLT とみなされました。
• グレード 4 好中球減少症: 絶対好中球数 (ANC) < 500 mm³、顆粒球コロニー刺激因子のサポートにもかかわらず 7 日以上続く、または発熱性 (温度 > 38.3°C) の好中球減少症 (ANC < 1000 mm³)。
• 臨床的に重大な出血または血小板/輸血を伴うあらゆるグレードの血小板減少症
• グレード 4 の疲労が 7 日以上続く
• グレード 3 の吐き気、嘔吐、または下痢が 7 日以上続く。

有害事象（AE）のある参加者の数

各有害事象の重症度は、NCI-CTCAE バージョン 4.03 を使用して以下に従って評価されました。

グレード 1 - 軽度: 無症候性または軽度の症状。介入は示されていない

グレード 2 - 中程度: 最小限の、局所的または非侵襲的介入が必要です。年齢に応じた日常生活手段的活動（ADL）を制限する

グレード 3 - 重度: 医学的に重大ではあるが、生命を脅かすものではありません。入院または入院の延長が必要な場合。無効にする。セルフケアADLの制限

グレード 4 - 生命を脅かす

グレード 5 - 致命的。

重篤な AE は、以下の基準の 1 つ以上を満たす AE です。

• 死
• 生命を脅かす
• 入院が必要な場合、または既存の入院の延長がある場合
• 持続的または重大な障害/無能力をもたらした
• 先天異常/先天異常
• 上記の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入を必要とした重要な医療事象。

全生存期間 (OS) - フェーズ 2

全生存期間（OS）は、ランダム化から死亡日までの時間として定義されます。 全生存期間は、研究のフェーズ 2 部分で指定された副次評価項目でした。フェーズ 2 が実施されていないため、OS の分析は行われていません。

最大血漿濃度 - フェーズ 2

薬物動態 (PK) 分析は、研究の第 2 相部分の二次評価項目として指定されました。フェーズ 2 が実施されなかったため、PK 分析は実施されませんでした。

最大血漿濃度の時間 - フェーズ 2

薬物動態 (PK) 分析は、研究の第 2 相部分の二次評価項目として指定されました。フェーズ 2 が実施されなかったため、PK 分析は実施されませんでした。

血漿濃度-時間曲線の下の面積 - フェーズ 2

薬物動態 (PK) 分析は、研究の第 2 相部分の二次評価項目として指定されました。フェーズ 2 が実施されなかったため、PK 分析は実施されませんでした。

進行なしのサバイバル

無増悪生存期間（PFS）は、研究の第 2 相部分の主要評価項目として指定されました。 フェーズ 2 が進まなかったため、PFS は探索的にフェーズ 1b の参加者で分析されました。 PFSは、治療の開始から、何らかの原因による疾患の進行または死亡のいずれか最初に起こったことが記録されるまでの時間として定義されました。 疾患の進行は、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) v1.1 に従って研究者によって決定され、標的病変のサイズの少なくとも 20% の増加 (絶対増加 ≥ 5 mm)、既存の非腫瘍の明白な進行として定義されます。 - 標的病変、または新たな病変。

PFS 中央値は、Kaplan-Meier 法を使用して計算されました。 ベースラインの疾患評価を受けていない参加者、PDまたは死亡の記録前に新しい抗がん療法を開始した参加者、連続して1回以上疾患評価来院を欠席した直後に死亡またはPDとなった参加者、またはデータカットオフ日までにPDの記録がなく生存している参加者は打ち切りとなった。

全体的な応答率

全奏効率（ORR）は、RECIST v1.1基準に従って研究者によって評価された、全体的に最もよく確認された奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であった参加者の割合として定義されました。

CR: すべての標的病変および非標的病変が消失し、新たな病変がなく、腫瘍マーカーレベルが正常化。 病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。

PR: ベースラインの直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少するか、すべての標的病変が消失し、1 つ以上の非標的病変が存続すること。腫瘍マーカーレベルを正常限界値以上に維持すること。

反応期間

奏効期間（DOR）は、確認されたCRまたはPRを達成した参加者について計算されました。 PR/CRが確認された最初の証拠から、何らかの原因による疾患の進行または死亡までの時間として定義されます。 DOR 中央値は、Kaplan-Meier 法を使用して計算されました。 ベースラインの疾患評価を受けていない参加者、PDまたは死亡の記録前に新しい抗がん療法を開始した参加者、連続して1回以上疾患評価来院を欠席した直後に死亡またはPDとなった参加者、またはデータカットオフ日までにPDの記録がなく生存している参加者は打ち切りとなった。

DOR は当初、研究のフェーズ 2 部分の二次評価項目として指定されました。 フェーズ 2 が進まなかったため、フェーズ 1b の参加者を対象に DOR を探索的に分析しました。