Fase 1b/2-undersøgelse af carfilzomib, carboplatin og etoposid hos patienter med tidligere ubehandlet omfattende småcellet lungekræft

Eksperimentel: Carfilzomib kombination

Deltagerne fik carfilzomib på dag 2, 3, 9 og 10 i hver 21-dages cyklus i henhold til dosisoptrapningsskemaet, carboplatin ved et målområde under kurven (AUC) på 5 på dag 1 i hver cyklus og etoposid 100 mg /m² på dag 1, 2, 3 i hver 21-dages cyklus i op til 6 cyklusser. Deltagere med stabil sygdom eller bedre fortsatte med at modtage carfilzomib alene indtil progressiv sygdom (PD), uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke, undersøgelsesafslutning eller død, alt efter hvad der indtrådte tidligst.

Medicin: Carfilzomib

Indgives ved intravenøs infusion.

Andre navne:

• PR-171
• Kyprolis®
• PR171

Medicin: Carboplatin

Indgives ved intravenøs infusion.

Medicin: Etoposid

Indgives ved intravenøs infusion.

Antal deltagere med dosisbegrænsende toksiciteter

Den maksimalt tolererede dosis (MTD) blev defineret som det højeste dosisniveau, hvor < 33 % af deltagerne oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) i løbet af den første 21-dages cyklus. Dosisbegrænsende toksicitet blev evalueret i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.03. En DLT blev defineret som:

• En grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet, der blev vurderet som relateret til carfilzomib af investigator undtagen i tilfælde af neuropati. En grad 2 eller højere neuropati med smerte blev betragtet som en DLT.
• Grad 4 neutropeni: absolut neutrofiltal (ANC) < 500 mm³, varer ≥ 7 dage på trods af støtte til granulocytkolonistimulerende faktor eller enhver febril (temperatur > 38,3°C) neutropeni (ANC < 1000 mm³).
• Trombocytopeni af enhver grad forbundet med klinisk signifikant blødning eller blodplade-/blodtransfusion
• Grad 4 træthed varer ≥ 7 dage
• Grad 3 kvalme, opkastning eller diarré, der varer ≥ 7 dage.

Antal deltagere med uønskede hændelser (AE'er)

Sværhedsgraden af ​​hver bivirkning blev vurderet ved hjælp af NCI-CTCAE version 4.03 i henhold til følgende:

Grad 1 - Mild: Asymptomatiske eller milde symptomer; indgreb ikke indiceret

Grad 2 - Moderat: Minimal, lokal eller ikke-invasiv intervention indiceret; begrænsning af alderssvarende instrumentelle aktiviteter i dagligdagen (ADL)

Grad 3 - Alvorlig: Medicinsk betydningsfuld, men ikke livstruende; hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse indiceret; invaliderende; begrænsning af egenomsorg ADL

Grad 4 - Livstruende

Grad 5 - Fatal.

En seriøs AE er en AE, der opfyldte et eller flere af følgende kriterier:

• Død
• Livstruende
• Påkrævet døgnindlæggelse eller forlængelse af en eksisterende indlæggelse
• Resulterede i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet
• En medfødt anomali/fødselsdefekt
• Vigtige medicinske hændelser, der krævede medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre et af ovenstående udfald.

Samlet overlevelse (OS) - Fase 2

Samlet overlevelse (OS) er defineret som tiden fra randomisering til dødsdatoen. Samlet overlevelse var et specificeret sekundært endepunkt for fase 2-delen af ​​undersøgelsen; da fase 2 ikke blev udført, blev OS ikke analyseret.

Maksimal plasmakoncentration - fase 2

Farmakokinetiske (PK) analyser blev specificeret som sekundære endepunkter for fase 2-delen af ​​undersøgelsen; da fase 2 ikke blev udført, blev der ikke udført PK-analyser.

Tid for maksimal plasmakoncentration - fase 2

Farmakokinetiske (PK) analyser blev specificeret som sekundære endepunkter for fase 2-delen af ​​undersøgelsen; da fase 2 ikke blev udført, blev der ikke udført PK-analyser.

Område under plasmakoncentration-tidskurve - fase 2

Farmakokinetiske (PK) analyser blev specificeret som sekundære endepunkter for fase 2-delen af ​​undersøgelsen; da fase 2 ikke blev udført, blev der ikke udført PK-analyser.

Progressionsfri overlevelse

Progressionsfri overlevelse (PFS) blev specificeret som et primært endepunkt for fase 2-delen af ​​studiet. Da fase 2 ikke fortsatte, blev PFS analyseret i fase 1b deltagere på et eksplorativt grundlag. PFS blev defineret som tiden fra behandlingsstart til dokumenteret sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først. Sygdomsprogression blev bestemt af investigator i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, defineret som mindst en 20 % stigning i størrelsen af ​​mållæsioner (absolut stigning ≥ 5 mm), utvetydig progression af eksisterende ikke -mållæsioner eller nye læsioner.

Median PFS blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier metoder. Deltagere uden baseline sygdomsvurderinger, som startede en ny anticancerterapi før dokumentation for PD eller død, med død eller PD umiddelbart efter mere end 1 fortløbende missede sygdomsvurderingsbesøg eller i live uden dokumentation for PD før data cutoff-datoen, blev censureret.

Samlet svarprocent

Den overordnede responsrate (ORR) blev defineret som den procentdel af deltagere, for hvem det bedste samlede bekræftede svar enten var komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) vurderet af investigator i henhold til RECIST v1.1-kriterier.

CR: Forsvinden af ​​alle mål- og ikke-mållæsioner, ingen nye læsioner og normalisering af tumormarkørniveauer. Eventuelle patologiske lymfeknuder (hvad enten de er mål eller ikke-mål) skal have reduktion i kort akse til < 10 mm.

PR: Mindst et 30 % fald i summen af ​​diametre af mållæsioner, med referencesummen af ​​diametre som reference, eller forsvinden af ​​alle mållæsioner og persistens af en eller flere ikke-mållæsioner og/eller opretholdelse af tumormarkørniveauer over normale grænser.

Varighed af svar

Varighed af respons (DOR) blev beregnet for deltagere, der opnåede en bekræftet CR eller PR. defineret som tiden fra første bevis på bekræftet PR/CR til sygdomsprogression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Median DOR blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier metoder. Deltagere uden baseline sygdomsvurderinger, som startede en ny anticancerterapi før dokumentation for PD eller død, med død eller PD umiddelbart efter mere end 1 fortløbende missede sygdomsvurderingsbesøg eller i live uden dokumentation for PD før data cutoff-datoen, blev censureret.

DOR blev oprindeligt specificeret som et sekundært endepunkt for fase 2-delen af ​​undersøgelsen. Da fase 2 ikke fortsatte, blev DOR analyseret i fase 1b deltagere på et eksplorativt grundlag.