Nucleos(t)Ide類似体療法の強化におけるHBVワクチンの有効性

はじめに 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染症は、世界中で 3 億 5000 万から 4 億人の慢性 HBV キャリアが推定される、広く蔓延している世界的な健康問題です。 中国、東南アジア、サハラ以南のアフリカでは、人口の 10 ～ 15% が HBV に慢性的に感染しています。 北アメリカと北ヨーロッパでは、HBV の慢性キャリア率ははるかに低く、通常は 1% 未満です。 南ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中央アメリカ、中東、日本の一部では、1～7%の中程度の HBV キャリア率が見られます (1～4)。

HBV は非常に感染力があります。多くの慢性 HBsAg キャリアは、出生直後または幼児期に家族で感染していました (5-7)。 最近のゲノムワイドな関連研究では、抗原提示分子、ヒト白血球抗原-DP (HLA-DP) および HLA-DQ が持続性 HBV 感染と関連していることが明らかになりました (8-10)。 HBV は、初期の免疫寛容期に慢性キャリアで活発に複製されます (11)。 この段階では、HBV に対する自然免疫および適応免疫応答の障害が見られます (12-16)。 免疫クリアランス段階が進行するまでは、一般に無症候性です。 この段階では、自然免疫、HBV 特異的および非特異的 T 細胞、およびその他の免疫細胞が、HBV を排除するために免疫応答と肝臓の壊死炎症を調整する可能性があります (17-19)。 免疫クリアランス フェーズは、慢性 HBsAg キャリアの転帰にとって重要です。 長期にわたる HBV 複製と繰り返しの肝炎症を有する患者は、肝硬変および/または肝細胞癌 (HCC) に移行します (20-23)。 HBsAg 慢性キャリアの管理において、HBV の複製をどのように停止させるかは重要な問題です。

1.1 慢性 B 型肝炎の治療 過去 20 年間で、慢性 B 型肝炎 (CHB) の治療は、インターフェロン誘導体とヌクレオチド/ヌクレオシド類似体 (NA) のレジメンの導入によって大幅に改善されました (24-26)。 インターフェロンは、宿主の免疫を促進して HBV を排除する T ヘルパー細胞タイプ 1 サイトカインです (27、28)。 NAは、発生期のプロウイルスDNA鎖を終結させることにより、HBV DNA合成を阻害します。 約 30% の患者は、治療中止後 1 ～ 3 年でアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) が正常化され、HBV DNA が 10000 cps/mL 未満で完全奏効する可能性があります (10,29-31)。 残りの患者では、再燃した HBV 複製が発生し (10、29-31)、共有結合閉鎖環状 DNA (cccDNA) プールを排除し、持続的な治療反応を達成するために生涯にわたる治療が必要になる場合があります (32)。 残念なことに、NA の長期使用には多額の予算が必要であり、薬剤耐性突然変異体が出現する大きなリスクがありました (33)。 インターフェロン誘導体レジメンは、重大な副作用を伴う同様の有効性を持っています (27,28)。 したがって、結果をさらに改善するには、安全で手頃な価格の抗 HBV 薬/戦略の開発が必要です (34)。

1.2 HBV ワクチンと NA 療法の併用の合理性 NA 療法は、血清 HBV DNA を検出できないレベルまで抑制する可能性があります (29-31)。 これらの薬剤は、1 日 1 回経口投与され、重大な副作用がないため、ほとんどの患者に受け入れられます。 主な問題は、治療を中止してから 1 ～ 3 年後に約 70% の患者で HBV DNA が再発する傾向があることです (10、29-31)。

NA療法によりHBVが抑制された場合、免疫寛容も抑制される可能性があります。 治療後の再発は、そのような患者における免疫寛容の喪失の間接的な証拠です (29-31)。 治療後の臨床的再発は、Th1応答の増強と関連している(35-37)。 制御性 T (Treg) 細胞、マクロファージ、およびその他の未知の因子が、HBV 耐性に重要な役割を果たしている可能性があります (19、38-41)。 NA療法を受けている患者にとって重要な現象の1つは、Treg細胞レベルの低下です(42,43)。 肝壊死炎症の治療後の再発は、HBV特異的免疫応答の回復の証拠である(44,45)。

免疫寛容の緩和に加えて、NA は遊離ウイルスからの HBsAg 産生を抑制する可能性がありますが、統合された HBV ゲノムによって産生される HBsAg には効果が期待されません。 これら 2 種類の HBsAg は、タンパク質の立体構造と挙動に多少の違いがある可能性があります (46,47)。 ワクチンは、遊離ウイルスに従って製造されます。 したがって、フリーのウイルスが産生する HBsAg が NA によって低レベルに抑制されると、ワクチンは新しい抗原として認識される可能性があります。 治療用ワクチンによって誘発される免疫応答は、遊離ウイルスを抑制する可能性があります。

1.3 動物研究における HBV ワクチンと NA 療法の併用 ウッドチャック動物研究では、エンテカビル療法とその後のウッドチャック表面 (WHs) およびコア (WHc) DNA ワクチン接種の 7 週間後に、WHc および WHs 特異的 T 細胞応答が誘導される可能性があることが示唆されています。 6 匹の動物のうち 2 匹は、ウッドチャック表面抗原 (WHBsAg) をクリアし、抗 WHBs を生成します (48)。 同様の結果は、HBV トランスジェニック マウス モデルで見つけることができます。 B 型肝炎表面 (HBs) および B 型肝炎コア (HBc) 特異的な細胞性および液性応答が、HBc および HBs タンパク質ワクチン療法後に確認された (49)。 複製可能な HBV ゲノムを持つ組換えアデノ随伴ウイルスに感染した後、HBV ウイルス血症が持続したマウスモデル。 アルミニウム アジュバントの存在下での従来の HBV ワクチンによる免疫では、免疫応答を誘発できませんでしたが、マウスに HBsAg/CpG をワクチン接種すると、強力な抗体産生と T 細胞応答が誘発されました(50)。

1.4 肝移植における HBV ワクチンと NA 療法の併用 肝移植を受けた慢性 B 型肝炎では、HBV 再感染の予防が重要な課題です。 HBsAg 免疫グロブリン (HBIG) は、良好な保護が明らかな治療法の選択肢です (51)。 ただし、HBIG は非常に高価であり、長期の治療が必要です。 肝移植を受けた患者では、HBV ワクチンと NA 療法の併用が行われていました。 最初の報告は良くありませんでしたが (52-54)、最近の研究では、HBIG の用量を調整した後、ラミブジンと HBV ワクチンの併用療法に最大 50% の患者が反応したことが示唆されています (55,56)。 これらのすべての研究では、ラミブジンと HBV ワクチンの併用療法を使用した重篤な有害事象は報告されていません。

1.5 慢性 B 型肝炎患者における HBV ワクチンと NA 療法の併用 応答率を高めるために、免疫エピトープの増加または翻訳後修飾によって多くの HBV ワクチンが開発されています (57,58)。細胞応答 (59)。 HBV 治療ワクチンの臨床試験研究では、HBV ワクチンとラミブジンの併用療法を受けた B 型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 陽性患者における HBV 複製の減少が示されました (60)。

2. 研究の目的 持続的なウイルス抑制における 3 年間の NA と Engerix-B 療法の併用の有効性を理解すること。

3. 調査計画 3.1 全体的な試験デザイン この試験では、B 型慢性肝炎における NA と Engerix-B の併用療法の有効性を調べます。

3.2 研究デザイン アーム A-エンテカビル前処置群: 症例対組織学的対照研究。 アーム B-テノホビル前治療群: 無作為化症例および対照研究。 3.3. 治療 3.3.1 エンテカビル 0.5 mg を毎日少なくとも 3 年間。 3.3.2 少なくとも 3 年間、テノホビル 300 mg を毎日。 3.3.3 症例群におけるNA療法の最後の6ヶ月間にEngerix-B 20μgを5回投与。

症例群と対照群の両方が 3 年間の NA 療法を完了します。 予防接種グループは、一連の Engerix-B ワクチン接種を受けます。 彼らは、NA療法の最後の6か月に登録されます。 Engerix-B は、登録後 0、1、2、3、6 か月目に投与されます。