HBV-rokotteen tehokkuus Nucleos(t)ide-analogien terapiassa

Johdanto Krooninen hepatiitti B -virus (HBV) on laajalti yleinen maailmanlaajuinen terveysongelma, jolla on arviolta 350–400 miljoonaa kroonista HBV:n kantajaa maailmanlaajuisesti. Kiinassa, Kaakkois-Aasiassa ja Saharan eteläpuolisessa Afrikassa jopa 10–15 % väestöstä on kroonisesti HBV-tartunnan saaneita. Pohjois-Amerikassa ja Pohjois-Euroopassa kroonisten HBV-kantajien määrä on paljon alhaisempi, yleensä alle 1 %. Keskimääräisiä HBV-kantajia on 1–7 % osissa Etelä- ja Itä-Eurooppaa, Keski-Amerikassa, Lähi-idässä ja osissa Japania (1–4).

HBV on erittäin tarttuva; monet krooniset HBsAg:n kantajat saivat tartunnan perheessään pian syntymän jälkeen tai varhaislapsuudessa (5-7). Viimeaikaiset genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset paljastivat, että antigeenia esittelevät molekyylit, ihmisen leukosyyttiantigeeni-DP (HLA-DP) ja HLA-DQ, liittyvät pysyviin HBV-infektioihin (8-10). HBV replikoituu aktiivisesti kroonisissa kantajissa immuunitoleranssin alkuvaiheessa (11). Tässä vaiheessa voidaan havaita heikentynyttä synnynnäistä ja adaptiivista immuunivastetta HBV:lle (12-16). Ne ovat yleensä oireettomia, kunnes immuunipuhdistumavaihe kehittyy. Tässä vaiheessa synnynnäinen immuniteetti, HBV-spesifiset ja epäspesifiset T-solut ja muut immuunisolut voivat järjestää immuunivasteen ja maksan nekrotulehduksen poistamaan HBV:n (17-19). Immuunipuhdistumavaihe on kriittinen kroonisten HBsAg-kantajien tuloksen kannalta. Potilaat, joilla on pitkittynyt HBV-replikaatio ja toistuva maksatulehdus, joutuvat maksakirroosiin ja/tai hepatosellulaariseen karsinoomaan (HCC) (20-23). Kuinka lopettaa HBV:n replikaatio on tärkeä kysymys kroonisten HBsAg-kantajien hoidossa.

1.1 Kroonisen hepatiitti B:n hoito Viimeisten 20 vuoden aikana kroonisen hepatiitti B:n (CHB) hoidossa on saavutettu merkittäviä parannuksia ottamalla käyttöön interferonijohdannaisia ​​ja nukleotidi/nukleosidianalogeja (NA) (24-26). Interferoni on T-auttajasolun tyypin 1 sytokiini, joka edistää isännän immuniteettia kirkasta HBV:tä vastaan ​​(27,28). NA estävät HBV:n DNA-synteesiä lopettamalla syntyvän proviruksen DNA-ketjun. Noin 30 %:lla potilaista saattaa olla täydellinen vaste normalisoituneella alaniiniaminotransferaasilla (ALT) ja HBV DNA:lla alle 10 000 cps/ml 1–3 vuotta hoidon lopettamisen jälkeen (10,29–31). Muilla potilailla tapahtui HBV-replikaatio (10, 29-31), elinikäinen hoito saattaa olla tarpeen kovalenttisesti suljetun sirkulaarisen DNA:n (cccDNA) poistamiseksi ja jatkuvan terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi (32). Valitettavasti NA:n pitkäaikainen käyttö vaatii paljon budjetteja ja sisälsi huomattavan riskin uusille lääkeresistenssimutanteille (33). Interferonijohdannaisohjelmilla on samanlainen tehokkuus ja merkittäviä sivuvaikutuksia (27, 28). Siksi on kehitettävä turvallinen ja kohtuuhintainen anti-HBV-aine/-strategia tulosten parantamiseksi edelleen (34).

1.2 HBV-rokotteen ja NA-hoidon yhdistämisen järkeä NA-hoito voi supistaa seerumin HBV-DNA:n havaitsemattomalle tasolle (29-31). Nämä lääkkeet ovat hyväksyttäviä useimmille potilaille, koska ne otetaan suun kautta kerran päivässä ja ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Suurin ongelma on, että HBV DNA:lla on taipumus uusiutua noin 70 %:lla potilaista 1–3 vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta (10, 29–31).

Kun HBV tukahdutettiin NA-hoidolla, immuunitoleranssi voi myös olla tukahdutettu. Hoidon jälkeinen uusiutuminen on epäsuora todiste immuunisietokyvyn menetyksestä tällaisilla potilailla (29-31). Hoidon jälkeinen kliininen uusiutuminen liittyy voimistuneeseen Th1-vasteeseen (35-37). T-säätelysoluilla (Treg-soluilla), makrofageilla ja muilla tunnistamattomilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli HBV-toleranssissa (19, 38-41). Yksi tärkeä ilmiö NA-hoitoa saaville potilaille on Treg-solujen määrän lasku (42,43). Maksan nekrotulehduksen hoidon jälkeinen uusiutuminen on todiste HBV-spesifisen immuunivasteen palautumisesta (44, 45).

Immuunitoleranssin helpotuksen lisäksi NA voi tukahduttaa vapaan viruksen HBsAg-tuotannon, mutta vaikutusta ei odoteta integroidun HBV-genomin tuottamiin HBsAg:ihin. Näillä kahdella HBsAg-tyypillä voi olla joitain eroja proteiinin konformaatiossa ja käyttäytymisessä (46, 47). Rokote tuotetaan vapaan viruksen mukaan. Siksi, kun NA suppressoi vapaan viruksen tuottaman HBsAg:n alhaiselle tasolle, rokote voidaan tunnistaa uudeksi antigeeniksi. Terapeuttisen rokotteen herättämä immuunivaste voi estää vapaan viruksen.

1.3 Yhdistetty HBV-rokote ja NA-hoito eläintutkimuksessa Woodchuck-eläintutkimus ehdottaa, että entekaviirihoito, jota seuraa Woodchuckin pinta- (WH) ja ydin (WHc) DNA-rokotus 7 viikkoa myöhemmin, voi indusoida WHc- ja WHs-spesifisiä T-soluvasteita. Kaksi kuudesta eläimestä puhdistaa Woodchuckin pinta-antigeenin (WHBsAg) ja tuotteen anti-WHB:t (48). Samanlaisia ​​tuloksia voidaan löytää HBV-siirtogeenisistä hiiristä. Hepatiitti B -pinnan (HBs) ja hepatiitti B -ytimen (HBc) spesifinen solu- ja humoraalinen vaste tunnistettiin HBc- ja HBs-proteiinirokotehoidon jälkeen (49). Hiirimallissa, jossa on pitkäkestoinen HBV-viremia replikoituvan HBV-genomin sisältävän rekombinantti-adeno-assosioituneen viruksen infektion jälkeen. Immunisointi tavanomaisella HBV-rokotteella alumiiniadjuvantin läsnä ollessa ei onnistunut saamaan aikaan immuunivastetta, mutta hiirten rokottaminen HBsAg/CpG:llä indusoi voimakasta vasta-ainetuotantoa ja T-soluvasteita (50)

1.4 Yhdistetty HBV-rokote ja NA-hoito maksansiirrossa HBV-uudelleentartunnan ehkäisy on tärkeä asia kroonisessa hepatiitti B:ssä maksansiirrossa. HBsAg-immunoglobuliini (HBIG) on hoidon valinta, jolla on ilmeisesti hyvä suoja (51). HBIG on kuitenkin melko kallista ja tarvitaan pitkäaikaista hoitoa. HBV-rokotteen ja NA-hoidon yhdistelmä oli tehty potilaille, joille oli tehty maksansiirto. Alkuraportit eivät olleet hyviä (52–54), mutta viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että jopa 50 % potilaista reagoi lamivudiinin ja HBV-rokotteen yhdistelmähoitoon (55, 56) muutetun HBIG-annoksen jälkeen. Kaikissa näissä tutkimuksissa ei raportoitu vakavia haittavaikutuksia käytettäessä lamivudiinin ja HBV-rokotteen yhdistelmähoitoa.

1.5 Yhdistetty HBV-rokote ja NA-hoito potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B Vastenopeuden lisäämiseksi on kehitetty monia HBV-rokotteita lisäämällä immuuniepitooppia tai translaation jälkeisiä modifikaatioita (57,58). Lamivudiinin yhdistelmä terapeuttisen HBsAg-DNA-rokotteen kanssa johti T- soluvasteet (59). Terapeuttisen HBV-rokotteen kliiniset tutkimukset osoittivat HBV:n replikaation vähenemisen hepatiitti B e -antigeenin (HBeAg) positiivisilla potilailla, jotka saivat HBV-rokotteen ja lamivudiinin yhdistelmähoitoa (60).

2. Tutkimuksen tavoitteet Ymmärtää 3 vuoden NA- ja Engerix-B-hoidon yhdistämisen tehokkuus jatkuvassa virussuppressiossa.

3. Tutkimussuunnitelma 3.1 Kokonaistutkimuksen suunnittelu Näissä kokeissa tutkitaan NA:n ja Engerix-B:n yhdistelmähoidon tehokkuutta kroonisessa hepatiitti B:ssä.

3.2 Tutkimuksen suunnittelu Käsivarren A-entekaviirilla esikäsitelty ryhmä: Tapaus vs. histologinen kontrollitutkimus. Käsivarren B-tenofoviirilla esikäsitelty ryhmä: satunnaistettu tapaus- ja kontrollitutkimus. 3.3. Hoito 3.3.1 Entekaviiri 0,5 mg päivässä vähintään 3 vuoden ajan. 3.3.2 Tenofoviiri 300 mg päivässä vähintään 3 vuoden ajan. 3.3.3 Viisi annosta Engerix-B 20 ug viimeisen 6 kuukauden NA-hoidon aikana tapausryhmässä.

Sekä tapaus- että kontrolliryhmät suorittavat 3 vuoden NA-hoidon. Rokotusryhmä saa Engerix-B-rokotuskurssin. Heidät otetaan mukaan NA-hoidon viimeisen 6 kuukauden aikana. Engerix-B annetaan 0,1.,2.3.ja 6.kuukausina ilmoittautumisen jälkeen.